傳統(tǒng)的葉酸合成方法是利用硝基苯甲酸,經(jīng)過酰氯化、縮合、還原、環(huán)合四個步驟最終得到葉酸。該方法雖然可合成葉酸,但合成路線復(fù)雜,生產(chǎn)時間長,生產(chǎn)成本高,且收率低,不利于大規(guī)模生產(chǎn)。反應(yīng)方程式如圖1.1所示:
以2-羥基丙二醛為中間體
1994年,C·維爾利等人提出以2-羥基丙二醛為中間體,采用一鍋法合成葉酸。2-取代丙二醛存在Ⅰa和Ⅰb兩種互變異構(gòu)形式。 用2-羥基丙二醛與兩分子的L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸反應(yīng)得到相應(yīng)的二亞胺結(jié)構(gòu),然后在亞硫酸鹽的存在下,于pH值為3~8,溫度為0~100℃的條件下與6-羥基-2,4,5-三氨基嘧啶反應(yīng)制得葉酸。該反應(yīng)可在水溶液中進(jìn)行,也可在與水混溶的惰性有機(jī)溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇溶劑中進(jìn)行。優(yōu)先選擇以水為溶劑,當(dāng)使用混合溶劑時,惰性溶劑應(yīng)與水混溶,且水含量應(yīng)該大于30%。 具體操作如下:氮氣保護(hù)下,將5.32g對氨基苯甲酰谷氨酸、20mL0.1mol/LHCl加入100mL的五口瓶中,再加入0.88g2-羥基丙二醛和3mL水,室溫攪拌1h。然后加入2.52gNa2SO3攪拌升溫至38℃,將2.39g三氨基嘧啶硫酸鹽在1h內(nèi)分批加入反應(yīng)瓶,用2mol/L的Na2CO3溶液調(diào)pH值維持在6.0,反應(yīng)4h結(jié)束。用醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.0,析出葉酸沉淀,過濾,得到3.08g葉酸粗品,純化后收率63.5%。 該方法雖然收率有所提高,但其生產(chǎn)成本很高,需氮氣保護(hù),且2-羥基丙二醛難于制備。
C·維爾利等人再次嘗試,用1,1,3,3-四甲氧基丙醇在酸性條件下水解得到2-羥基丙二醛。2-羥基丙二醛與對-氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反應(yīng)得到了相應(yīng)的二亞胺固體,然后將制得的二亞胺固體與三氨基嘧啶硫酸鹽反應(yīng)制得葉酸。此工藝雖然和硝基苯甲酸生成葉酸的方法比較,合成步驟簡單易行,且收率較高,但制得的葉酸粗品提純操作較為復(fù)雜,需要利用硅膠柱進(jìn)行分離操作,無法應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)。 1948年,Hultquist等用1,1,3-三氯丙酮與2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶縮合制得4-氨基-4-羥基-6-氯代甲基蝶啶。
現(xiàn)國內(nèi)主要以三氯丙酮、2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和對氨基苯甲酰谷氨酸為原料合成葉酸。將三氯丙酮、L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸、6-羥基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸鹽在焦亞硫酸鈉和碳酸鈉存在下,保持pH3.0~3.5,于40~45℃的反應(yīng)溫度條件下,反應(yīng)5h,得葉酸。 此操作工藝簡單,反應(yīng)時間短,條件容易控制,生產(chǎn)成本低。但存在廢水廢氣量大的缺點。在生產(chǎn)三氯丙酮的過程中也存在較大污染,主要存在以下兩方面問題。
(1)廢水污染嚴(yán)重。制得的氯代混合物需用大量水進(jìn)行水提操作,以得到濃度可用于生產(chǎn)的三氯丙酮水提液,致使產(chǎn)生大量廢水。
(2)廢氣污染嚴(yán)重。工廠普遍采用丙酮和氯氣反應(yīng)制備三氯丙酮,同時生成大量氯化氫氣體。對這些廢氣如不充分回收處理,將導(dǎo)致嚴(yán)重的廢氣污染。 除制備三氯丙酮存在廢水和廢氣的污染,在合成葉酸的步驟中,同樣存在此類問題。由于2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的溶解性差,反應(yīng)過程中水量較大,滴加的三氯丙酮水提液也在反應(yīng)體系中帶入大量水。除此之外,在最后的提純操作中,需進(jìn)行酸溶水析,這些操作共同導(dǎo)致整體反應(yīng)廢水污染嚴(yán)重。