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乙醇脫氫酶
一種含鋅金屬酶
乙醇脫氫酶，大量存在于人和動(dòng)物肝臟、植物及微生物細(xì)胞之中，作為生物體內(nèi)主要短鏈醇代謝的關(guān)鍵酶，它在很多生理過(guò)程中起著重要作用。是一種含鋅金屬酶，具有廣泛的底物特異性。
基本信息
| 中文名 | 乙醇脫氫酶 |
| 外文名 | Alcohol dehydrogenase |
| 簡(jiǎn)稱 | ADH |
| 說(shuō)明 | 含鋅金屬酶 |
| 性質(zhì) | 具有廣泛的底物特異性 |
簡(jiǎn)介
乙醇脫氫酶
演化發(fā)現(xiàn)
演化
生物遺傳的許多證據(jù)表明，谷胱甘肽甲醛脫氫酶與ADH3一樣，可能是整個(gè)乙醇脫氫酶家族的祖先。早在進(jìn)化時(shí)，有效消除內(nèi)源性和外源性甲醛的方法就很重要，并且這種能力已經(jīng)通過(guò)時(shí)間保留在了ADH3中。由于基因的一系列突變，ADH3的重復(fù)基因演變?yōu)槠渌囊掖济摎涿?。?jù)認(rèn)為，在酵母中發(fā)現(xiàn)了將糖類轉(zhuǎn)化為酒精的的能力，酵母細(xì)胞可以通過(guò)產(chǎn)生高濃度的酒精，使其他生物體中毒，以有效地消除它們的競(jìng)爭(zhēng)。由于腐爛的水果可以包含超過(guò)4%的乙醇，動(dòng)物吃水果需要一個(gè)系統(tǒng)來(lái)代謝外源乙醇。這可以解釋為什么其他物種比酵母更需要乙醇脫氫酶ADH。
性質(zhì)
乙醇脫氫酶是一個(gè)質(zhì)量為80kDa的二聚體，包括一組同工酶，這些同工酶都能夠?qū)⒁掖嫁D(zhuǎn)化為乙醛。在哺乳動(dòng)物中，這是一個(gè)涉及輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的氧化還原反應(yīng)。乙醇脫氫酶負(fù)責(zé)催化氧化伯醇和二級(jí)醇成為醛和酮，另外也可以影響它們的逆反應(yīng)。但是對(duì)于伯醇，這種催化作用并不強(qiáng)，而在二級(jí)醇和環(huán)醇中催化作用較強(qiáng)。乙醇脫氫酶的最適作用pH值在7.0-10.0，pH值為8.0時(shí)酶活力達(dá)到最大,pH值為7.0時(shí)酶活力較為穩(wěn)定；ADH的最適作用溫度為37℃，溫度為30-40℃時(shí)酶活力較穩(wěn)定，溫度超過(guò)45℃后酶活力急劇下降。
乙醇氧化
亞基
底物與鋅和乙醇脫氫酶配位，每個(gè)亞基有兩個(gè)鋅原子。其中一個(gè)是參與催化的活性位點(diǎn)，配體是Cys-46, Cys-174,His-67和一個(gè)水分子。另一亞基則涉及結(jié)構(gòu)。在這種機(jī)制下，氫化物從乙醇到達(dá)NAD +。晶體結(jié)構(gòu)表明，His-51去掉了煙酰胺核糖的質(zhì)子，而正是煙酰胺核糖去掉了Ser-48的質(zhì)子。最后，Ser- 48使乙醇去質(zhì)子化，使之成為乙醛。從機(jī)械的角度來(lái)看，如果酶結(jié)合了氫化物到達(dá)NAD +的Re面時(shí)，產(chǎn)生的氫氣將被納入pro-R位置。當(dāng)氫化酶添加在Re面時(shí)，被視為A類脫氫酶。
活性部位
活性中心由一個(gè)鋅原子，His-67， Cys-174，Cys-46，Ser-48，His-51，Ile-269，Val-292，Ala-317和Phe-319構(gòu)成。鋅負(fù)責(zé)結(jié)合底物酒精。Cys-146，Cys-174和His-67結(jié)合鋅，Phe-319，Ala-317，His-51，Ile-269和Val-292通過(guò)氫鍵與NAD+穩(wěn)定結(jié)合。His-51和Ile-269與煙酰胺與核糖醇形成氫鍵結(jié)合。Phe-319，Ala-317和Val-292與NAD+上的氨基形成氫鍵。關(guān)于結(jié)構(gòu)鋅的位點(diǎn)，哺乳動(dòng)物的乙醇脫氫酶也有結(jié)構(gòu)鋅位點(diǎn)。在這里鋅離子對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定起到至關(guān)重要的作用。用量子化學(xué)計(jì)算和分子動(dòng)力學(xué)的經(jīng)典方法研究的馬肝醇脫氫酶（HLADH）催化和結(jié)構(gòu)鋅已經(jīng)提示了我們它的空間結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)鋅是由四個(gè)關(guān)系緊密的半胱氨酸配體（Cys97，Cys100，Cys103和Cys111）定位于鋅離子周圍近似對(duì)稱的四面體上。最近的一項(xiàng)研究表明，鋅和半胱氨酸之間的相互作用主要是通過(guò)一價(jià)的共價(jià)鍵結(jié)合。
類型
人體內(nèi)
在人類中，乙醇脫氫酶以多種二聚體的形式存在，由至少7種不同的基因編碼。乙醇脫氫酶一共具有五個(gè)類別（Class I-V），但在人的胃肝臟中存在的主要是Class I。它催化乙醇乙醛氧化作用為：CH3CH2OH+ NAD+ → CH3CHO + NADH + H+。這使得人類可以飲用含酒精的飲品，但最初其進(jìn)化的目的可能是為了分解食物或者細(xì)菌在消化道中產(chǎn)生的醇類。還有一些人認(rèn)為，其進(jìn)化的目的是參與維生素的新陳代謝過(guò)程，由于乙醇的卡路里幾乎為零，也許能夠提供少量的純凈的能量。乙醇脫氫酶也參與了其他類型醇的反應(yīng)：例如，它氧化甲醇生產(chǎn)甲醛和乙二醇，最終生成乙醇酸和草酸。人類至少有六種略有不同的乙醇脫氫酶。每個(gè)都是一個(gè)二聚體，每?jī)蓚€(gè)二聚體含有兩個(gè)二價(jià)鋅離子。其中一個(gè)離子是酶與底物結(jié)合必不可少的。
乙醇脫氫酶的活性因人而異。比如年輕女性就不能夠像青年男子那樣快速地分解酒精，因?yàn)樗齻凅w內(nèi)的乙醇脫氫酶活性不如他們體內(nèi)的活性高。不過(guò)，這種情況在中年之后會(huì)出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。當(dāng)然，并不只有表達(dá)水平能影響乙醇脫氫酶的活性，同樣取決于不同人的等位基因多樣性。這些等位基因的差異性與地域有關(guān)，比如，已有的研究表明，在歐洲具有高表達(dá)活性乙醇脫氫酶基因的人數(shù)遠(yuǎn)多余亞洲以及美洲。這可能與關(guān)聯(lián)進(jìn)化有關(guān)，簡(jiǎn)單地說(shuō)由于歐洲人大多大量飲用酒精度較高的烈酒，就會(huì)自然選擇那些具有高表達(dá)活性乙醇脫氫酶基因的人。
酵母細(xì)菌
與人類不同，酵母和細(xì)菌（乳酸菌，以及某些條件下的大腸桿菌除外）不將葡萄糖發(fā)酵為乳酸，他們將葡萄糖發(fā)酵為乙醇和二氧化碳。總反應(yīng)式為：Glucose + 2 ADP + 2 Pi → 2 ethanol +2 CO2+ 2ATP+ 2H2O。在酵母和許多細(xì)菌中，乙醇脫氫酶在發(fā)酵起著重要作用：從糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙醛和二氧化碳，隨后乙醛在ADHI的作用下轉(zhuǎn)化為乙醇。后一步的目的是重新產(chǎn)生NAD+，于是糖酵解的能量生成得以繼續(xù)。人類利用這一過(guò)程發(fā)明了酵母發(fā)酵工藝，使水果和谷物發(fā)酵成酒，但有趣的是，有時(shí)候酵母也會(huì)“飲用”自己產(chǎn)生的酒精。
存在于酵母中的主要乙醇脫氫酶略大于人類的乙醇脫氫酶，它具有四個(gè)亞基而不是兩個(gè)，同時(shí)，它同樣具有鋅活性位點(diǎn)。不同于人和哺乳動(dòng)物之處是酵母和細(xì)菌中的乙醇脫氫酶常常會(huì)組成一個(gè)“長(zhǎng)鏈家族”。另外，在啤酒酵母中也存在由ADHI基因發(fā)展而來(lái)的ADHII，它的作用是將乙醇轉(zhuǎn)化回乙醛，只有當(dāng)周圍糖濃度較低時(shí)這種酶才會(huì)發(fā)揮作用，乙醛可以毒殺環(huán)境中的糖分競(jìng)爭(zhēng)者，當(dāng)糖濃度恢復(fù)至正常水平，這種酶就不再發(fā)揮作用。
含鐵酶
其他類型
應(yīng)用
疾病診斷
人體內(nèi)ADH主要在肝臟生成，所以肝臟疾患可能與血清ADH活性相關(guān)。用分光光度法測(cè)定血清中ADH的活性并結(jié)合臨床探討該項(xiàng)指標(biāo)在肝臟疾病的診斷上有重要意義。通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定血清ADH活性，從而反應(yīng)出肝臟功能正常與否。通過(guò)對(duì)肝臟病人血清中ADH的測(cè)定表明，結(jié)果均顯著高于健康人參考值。
酒精濃度
日常交際生活中，人們不可避免地要接觸酒精。酒后駕車造成的交通事故已是屢見(jiàn)不鮮。另外，飲酒過(guò)量可引起酒精中毒。鑒于酒后事故及酒精中毒的嚴(yán)重后果，所以迅速測(cè)定血漿中乙醇濃度，對(duì)預(yù)防事故的發(fā)生及早期診斷和處理急性酒精中毒具有非常重要的臨床價(jià)值。報(bào)道了一種新的酶終點(diǎn)法測(cè)定血漿中乙醇濃度的方法，無(wú)需去除蛋白，整個(gè)檢測(cè)過(guò)程僅需90 s，可用于自動(dòng)生化分析儀及手工操作，適于臨床常規(guī)運(yùn)用。實(shí)驗(yàn)中他們選用三（羥甲基）氨基甲烷—鹽酸（Tris-HCL）作為緩沖體系，在堿性條件下，乙醇脫氫酶（ADH）催化乙醇轉(zhuǎn)化成乙醛，同時(shí)生成還原型輔酶（NADH）。在340 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)吸光度的變化，對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算乙醇的濃度。
催化劑
在化學(xué)工業(yè)中，利用ADH的催化特性生產(chǎn)許多原材料及中間反應(yīng)物。在二氧化碳轉(zhuǎn)化合成甲醇的過(guò)程中，ADH就發(fā)揮了酶的催化作用。為實(shí)現(xiàn)CO2向甲醇的轉(zhuǎn)化，研究者曾嘗試了多種方法，其中酶催化法以其高效、專一及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，近些年來(lái)備受關(guān)注，在CO2的固定和還原反應(yīng)中已有應(yīng)用。許松偉等采用甲酸脫氫酶、甲醛脫氫酶和ADH為催化劑，以NADH作為電子供體，通過(guò)三步串連反應(yīng)將CO2轉(zhuǎn)化為甲醇，探索出了CO2利用的新途徑。
臨床意義
酒精中毒
曾有研究顯示，乙醇脫氫酶可能導(dǎo)致患者對(duì)乙醇代謝依賴性的酗酒。研究人員初步檢測(cè)到一個(gè)可能與酗酒有關(guān)的幾個(gè)基因。如果這些基因變體編碼的ADH2和ADH3進(jìn)入慢代謝形式，可能會(huì)增加酗酒的風(fēng)險(xiǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)，突變的ADH2和ADH3與亞洲人群酗酒有關(guān)。然而，事實(shí)是否真是如此，還需要繼續(xù)深入研究。
藥物依賴
藥物依賴是關(guān)于乙醇脫氫酶的另一個(gè)問(wèn)題，研究人員認(rèn)為這可能與酗酒有關(guān)。一個(gè)特別的研究表明，藥物依賴與7個(gè)乙醇脫氫酶的相關(guān)基因有關(guān)。這些結(jié)果可能有助于有針對(duì)性的治療這些特定的基因。然而，這還有待于更多的深入研究。
乙醇脫氫酶相關(guān)的文章
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