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纈沙坦
本詞條是多義詞，共2個義項
藥物
纈沙坦是一款血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓類藥物，該藥物是起到使血管緊張素Ⅱ的I型(AT1)受體封閉，血管緊張素Ⅱ血漿水平升高，刺激未封閉的AT2受體，同時抗衡AT1受體的作用，從而達到擴張血管降低血壓的效果。在美國，纈沙坦是一款用于治療高血壓癥、充血性心力衰竭、后心肌梗塞的藥物。瑞士汽巴-嘉基公司研發(fā)生產(chǎn)的代文纈沙坦于1995年和1996年分別獲得美國和歐洲的相關(guān)專利權(quán)，并于1996年7月首次在德國上市，此后陸續(xù)在歐洲、美國、日本上市。汽巴-嘉基公司與山德士公司在1996年合并成立了諾華公司。纈沙坦具有降血壓效果持久穩(wěn)定，毒副作用小的特點。
基本信息
| 中文名 | 纈沙坦 |
| 別名 | Valsartan |
| 藥品類別 | 基本藥物 |
| 英文別名 | Diovan |
化合物簡介
基本信息
英文名稱：valsartan
英文別名：Valsartane；Tareg；Valsartan API；Valsratan；N-Valeryl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]-L-valine；Diovan
CAS號：137862-53-4
分子式：C24H29N5O3
結(jié)構(gòu)式：
分子量：435.51900
精確質(zhì)量：435.22700
PSA：112.07000
LogP：4.16170
安全信息
海關(guān)編碼：2933990090
WGK Germany：3
危險類別碼：R36/37/38
安全說明：S26; S37/39
危險品標(biāo)志：Xi
用途
降壓類藥。纈沙坦為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑，能選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。
藥典標(biāo)準(zhǔn)
來源（名稱）、含量（效價）
本品為N-戊?；?N-[[2'-（1H-四氮唑-5-基）[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-L-纈氨酸。按干燥品計算，含C24H29N5O3不得少于98.5%。
性狀
本品為白色結(jié)晶或白色、類白色粉末；有吸濕性。
本品在乙醇中極易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶。
比旋度
取本品，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比旋度為-64.0°至-69.0°。
鑒別
（2）本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1227圖）一致。
檢查
酸度
取本品0.10g，加水25ml，充分振搖10分鐘，濾過，取續(xù)濾液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為3.0～4.5。
對映異構(gòu)體
取本品，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含60μg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋成每1ml中約含0.6μg的溶液，作為對照溶液；另取纈沙坦對照品和纈沙坦對映異構(gòu)體對照品，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含纈沙坦60μg、纈沙坦對映異構(gòu)體0.6μg的混合溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定，用α-酸性糖蛋白柱（AGP，100mm×4.0mm，5μm適用）；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸氫二鈉2.51g和磷酸二氫鉀1.91g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸或氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值為7.0）－異丙醇（98：2）為流動相；檢測波長為227nm;流速為每分鐘0.8ml。取混合溶液20μl，注入液相色譜儀，纈沙坦峰與纈沙坦對映異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)符合要求。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的20%。再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與纈沙坦對映異構(gòu)體保留時間一致的色譜峰，其面積不得大于對照溶液主峰面積（1.0%）。
有關(guān)物質(zhì)
取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相定量稀釋成每1ml中約含0.5μg的溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈－水－冰醋酸（500：500：1）為流動相；檢測波長為225nm。理論板數(shù)按纈沙坦峰計算不低于4000，纈沙坦峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。精密量取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，相對保留時間為0.7的雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的2倍（0.2%），其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0.1%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（0.3%）。
殘留溶劑
取本品適量，精密稱定，用二甲基乙酰胺溶解并稀釋制成每1ml中約含0.2g的溶液，作為供試品溶液；另取三氯甲烷、正己烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、環(huán)己烷、乙酸乙酯適量，精密稱定，用二甲基乙酰胺定量稀釋制成每1ml中約含三氯甲烷12μg、正己烷58μg、二氯甲烷0.12mg、甲苯0.17mg、二甲苯0.43mg、甲醇0.6mg、環(huán)己烷0.77mg、乙酸乙酯1.0mg的混合溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各5ml，分別置20ml頂空瓶中，密封。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP第二法）試驗，以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液；起始溫度為40℃，維持2分鐘，以每分鐘4℃的速率升溫至100℃，再以每分鐘30℃的速率升溫至200℃，維持2分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為85℃，平衡時間為40分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算，均應(yīng)符合規(guī)定。
干燥失重
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H），含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
取本品約0.4g，精密稱定，加乙醇25ml溶解，加麝香草酚藍指示液5滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至藍色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于21.78mg的C24H29N5O3。
類別
血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗藥。
貯藏
遮光，密封保存。
制劑
纈沙坦膠囊
纈沙坦
藥物說明
藥理作用
纈沙坦屬于非肽類、口服有效的血管緊張素Ⅱ（AT）受體拮抗劑。它對Ⅰ型受體（AT1）有高度選擇性，可競爭性地拮抗而無任何激動作用。它還可抑制AT1受體所介導(dǎo)的腎上腺球細(xì)胞釋放醛固醇，但對鉀所致的釋放，纈沙坦沒有抑制作用，這也說明纈沙坦對AT1受體的選擇性作用。經(jīng)各種類型的高血壓動物模型的體內(nèi)試驗均表明纈沙坦具有良好的降壓作用，對心收縮功能及心率無明顯影響。對血壓正常的動物則不產(chǎn)生降壓作用?？诜笪昭杆伲锢枚葹?3%。與血漿蛋白結(jié)合率為94%～97%。約有70%自糞排出，30%自腎排泄，均呈原形。t1/2β約為9小時。與食物同時服用并不影響其療效。高血壓病患者一次服用后2小時血壓開始下降，4～6小時后達最大降壓效應(yīng)。降壓作用可持續(xù)24小時。連續(xù)用藥后2～4周血壓下降達最大效應(yīng)?？膳c氫氯噻嗪合用，降壓作用可以增強。
藥代動力學(xué)
為非前體藥，不需要經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化而直接具有藥理活性?？诜湛欤M食影響其吸收，生物利用度為25%，與血漿蛋白結(jié)合率為95%。藥物起效快，作用強，口服后2h血藥濃度達峰值，作用持續(xù)24h以上。半衰期為5～9h，以原形經(jīng)膽道（70%）及腎臟（30%）排出。
抗高血壓、輕中度原發(fā)性高血壓，尤其適用腎臟損害所致繼發(fā)性高血壓。
禁忌癥
對該藥過敏者、妊娠期及哺乳期婦女禁用。
用法用量
由于劑型及規(guī)格不同，用法用量請仔細(xì)閱讀藥品說明書或遵醫(yī)囑。
不良反應(yīng)
有頭痛、頭暈、咳嗽、腹瀉、惡心、腹痛、乏力等。也可發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥。偶有肝功能指標(biāo)升高。
注意事項
1.（1）血管神經(jīng)性水腫。（2）主動脈瓣或左房室瓣狹窄。（3）膽汁淤積或膽管阻塞。（4）哺乳期。（5）冠狀動脈疾病。（6）老年。（7）肝功能障礙。（8）肥厚性心肌病。（9）低血鈉或血容量減少，如大劑量使用利尿藥。（10）單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄。（11）需要全身麻醉的外科手術(shù)患者。
2.服藥患者在駕駛和操縱機器時應(yīng)注意。
3.給藥劑量須遵循個體化原則，按療效調(diào)整劑量。
4.嚴(yán)重缺鈉和（或）血容量不足的患者，如服用大劑量利尿藥的患者，用纈沙坦治療偶可出現(xiàn)癥狀性低血壓。因此在治療前應(yīng)先糾正患者的低血鈉和低血容量狀況。
5.如果出現(xiàn)喉喘鳴或面部、舌或聲門的血管性水腫，則應(yīng)停藥。
藥物相互作用
制劑
膠囊：80mg
專家點評
AngⅡ受體阻滯劑用于臨床時間不久。據(jù)臨床研究證實其能有效地降壓和控制血壓，并能防止高血壓合并腎臟病或糖尿病性腎性腎病進展。不能耐受ACEⅠ的收縮性心衰患者可換用纈沙坦，應(yīng)用β受體阻滯劑禁忌的收縮性心衰患者，可考慮纈沙坦與ACEⅠ合用，纈沙坦療效顯著，可作為首選藥。
膠囊制劑
功能主治：本品用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。
用法用量：
推薦劑量：本品80mg，每天一次。劑量與種族、年齡、性別無關(guān)?？梢栽谶M餐時或空腹服用(見吸收)。建議每天同一時間用藥(如早晨)。
用藥2周內(nèi)達確切降壓效果，4周后達最大療效。降壓效果不滿意時，每日劑量可增加至160mg，或加用利尿劑。
纈沙坦可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。
劑型：膠囊劑
不良反應(yīng)：
在一項2316名高血壓患者中進行的安慰劑與代文對照試驗，代文組的總不良事件(AE)發(fā)生率同安慰劑組的相似。
在一項使用320mg纈沙坦治療的642名高血壓患者中進行的為期6個月的開放擴展試驗，不良事件的總發(fā)生率同安慰劑對照試驗中觀察到的相似。
下表顯示了10個安慰劑對照試驗報告的不良事件發(fā)生情況，患者服用纈沙坦10-320mg/日，直至12周。2316名患者中1281人，660人分別服用80mg、160mg，不良事件的發(fā)生率與用藥劑量及用藥時間無關(guān)，因此，將各種劑量下發(fā)生的不良事件合并統(tǒng)計。不良事件的發(fā)生率與性別、年齡、種族無關(guān)。使用本品治療組中所有發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)均列于下表中(無論是否與所研究的藥物有關(guān))。本表也包括了上市后在高血壓患者中報告的藥物不良反應(yīng)。
發(fā)生率定義如下：非常罕見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；不常見(≥1/1000，<1/100)；罕見(≥1/10000，<1/1000)；非常罕見(<1/10000)。
禁忌：對纈沙坦或者本品中其他任何賦形劑過敏者。
注意事項：
1. 低鈉和/或血容量不足
極少數(shù)情況下，嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者(如：大劑量應(yīng)用利尿劑)，應(yīng)用本品治療開始時，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。應(yīng)該在用藥之前，糾正低鈉和/或血容量不足，例如將利尿劑減量。如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以繼續(xù)本品治療。
2. 腎動脈狹窄
12例因單側(cè)腎動脈狹窄導(dǎo)致的繼發(fā)性腎血管性高血壓患者短期服用本品，沒有引起腎血流動力學(xué)、肌酐、尿素氮(BUN)明顯變化。由于其他作用于腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)(RAAS)的藥物可能使單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者的BUN和肌酐升高，建議作為安全手段監(jiān)測BUN和肌酐。
3. 腎功能不全
腎功能不全患者需要調(diào)整劑量，但由于沒有嚴(yán)重病例的資料(肌酐清除率<10ml/min)，因此使用時需要注意。
4. 肝功能不全
肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。
纈沙坦主要以原型從膽汁排泄，膽道梗阻患者排泄減少(見藥代動力學(xué))，對這類患者使用纈沙坦應(yīng)特別小心。
5. 對駕駛和操作機器的影響
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛、操作機器時應(yīng)小心。
成份：本品主要成分纈沙坦。
性狀：本品內(nèi)容物為白色或類白色顆粒和粉末。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
1. 妊娠
鑒于血管緊張素Ⅱ拮抗劑的作用機制，不能排除對胎兒的危害。已經(jīng)有報告表明：在妊娠第2個和第3個3個月時，子宮內(nèi)給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(作用于RAAS的一種特定類別的藥物)會給發(fā)育中的胎兒帶來損傷，或者導(dǎo)致胎兒死亡。此外，在回顧性資料中有在妊娠第1個3個月時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑存在先天缺陷的潛在性風(fēng)險。已有孕婦無意中服用纈沙坦時，發(fā)生自然流產(chǎn)、羊水過少和新生兒腎功能不全的報告。與其它直接作用于RAAS的藥物相似，妊娠期婦女不應(yīng)使用本品(見禁忌)。對于有懷孕可能的婦女，醫(yī)生在處方作用于RAAS的藥物時應(yīng)告知其該類藥物在妊娠期的潛在風(fēng)險。如果用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡早停用纈沙坦。
2. 哺乳
尚不清楚纈沙坦是否在人乳中排泄。纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。因此本品不宜用于哺乳期。
兒童用藥：本品用于兒童和青少年(18歲以下)的有效性和安全性尚無相關(guān)研究。
老年用藥：盡管服用纈沙坦后，老年人的系統(tǒng)暴露濃度稍大于年輕人，但并無任何臨床意義。
藥物相互作用：臨床沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用。已對以下藥物進行了研究：西米替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。
由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。
雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合，但是體外實驗沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物(如雙氯芬酸、呋塞米、華法令)發(fā)生相互作用。
與保鉀利尿劑(如螺內(nèi)脂、氨苯喋啶、阿米洛利)聯(lián)合應(yīng)用時，補鉀或使用含鉀制劑可導(dǎo)致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，聯(lián)合用藥時需要注意。
貯藏：遮光，密封，在30℃以下保存。
藥品有效期：24個月
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