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人工肝
中型肝炎、肝衰竭最重要和最常用的治療方法之一
各種原因所致的重型肝炎及肝臟功能衰竭臨床上十分常見(jiàn)，一般治療效果差，臨床死亡率一直居高不下，成為危及肝病患者生命的主要原因。中國(guó)國(guó)內(nèi)肝臟移植病例數(shù)近3年幾乎以倍數(shù)增長(zhǎng)，但因?yàn)閮r(jià)格昂貴、供肝短缺、文化觀念及技術(shù)因素的限制，還遠(yuǎn)未普及。人工肝就是在此背景下逐步形成的一套以血液凈化為基礎(chǔ)的實(shí)用性很強(qiáng)的治療方法，目前在國(guó)內(nèi)外迅速發(fā)展和普及，已經(jīng)成為中型肝炎、肝衰竭及其它一些疾病最重要和最常用的治療方法之一。
基本信息
| 中文名 | 人工肝 |
| 外文名 | Artificial extracorporeal liver support |
| 全稱 | 人工肝臟 |
| 開(kāi)始研究 | 20世紀(jì)50年代 |
分類
人工肝臟是借助體外機(jī)械、化學(xué)或生物性裝置，暫時(shí)及部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝功能不全、肝衰竭或相關(guān)肝臟疾病的方法。人工肝與一般內(nèi)科藥物治療的主要區(qū)別在于，前者主要通過(guò)“功能替代”治病，后者主要通過(guò)“功能加強(qiáng)”治病。由于人工肝以體外支持和功能替代為主，故又稱人工肝支持系統(tǒng)（artificialliversupportsystem，alss）。目前根據(jù)其組成和性質(zhì)主要可分為三類：
1、非生物型，又稱物理型，主要通過(guò)物理或機(jī)械的方法進(jìn)行治療，包括血漿置換（plasmaexchange,pe）、血漿
人工肝
3、混合型，由生物與非生物型結(jié)合組成的具有兩者功能的人工肝支持系統(tǒng)。也有人認(rèn)為，象血漿置換等方法，在去除有害物質(zhì)的同時(shí)，補(bǔ)充了凝血因子等生物活性成分，可單獨(dú)歸為一類，即中間型或過(guò)渡型人工肝，但三型分類法可能更簡(jiǎn)明和被普遍認(rèn)可。
如果把人工肝再粗分一下.可以理解為機(jī)械性或物理性和生物性，機(jī)械性主要機(jī)理是通過(guò)物理手段利用特有的生物膜和化學(xué)物質(zhì)的吸附作用，將患者體內(nèi)的對(duì)人體有害物質(zhì)清除，并補(bǔ)充體內(nèi)所需的物質(zhì)，而生物性人工肝是通過(guò)體外的生物反應(yīng)器，利用人源性或動(dòng)物源性肝細(xì)胞代替體內(nèi)不能發(fā)揮生物功能的肝臟而發(fā)揮代償功能，從這一點(diǎn)講，生物性人工肝更符合"人工肝"這一名稱.但由于生物性人工肝問(wèn)題多多，遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到臨床的需要，所以目前人工肝的治療仍是物理性為主.
用途
人工肝的用途歸納起來(lái)主要有以下幾個(gè)方面：
人工肝
2、為肝移植創(chuàng)造條件，是重型肝炎肝移植的橋梁；協(xié)助治療肝移植后的最初無(wú)功能狀態(tài)；
3、作為輔助措施有助于行肝極量切除術(shù)，或作為肝臟特殊或應(yīng)激情況下的輔助治療手段。
傳統(tǒng)方法
人工肝
血液灌流的確切含義是血液吸附，即溶解在血液的物質(zhì)被吸附到具有豐富表面積的固態(tài)物質(zhì)上藉以從血液中清除毒物。血液灌流技術(shù)的缺點(diǎn)是不能有效的吸附一些小分子毒物，活性炭對(duì)與部分白蛋白結(jié)合的毒素吸附能力較差。因?yàn)槭褂梅翘禺愋缘奈絼虼?，除了毒性物質(zhì)被清除外，也清除一些肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和激素，如果吸附劑的生物相容性差，還可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起系統(tǒng)炎性反應(yīng)。血液濾過(guò)是將患者的血液引入具有良好通透性并與腎小球?yàn)V過(guò)面積相當(dāng)?shù)陌胪改V器中，模擬人體正常腎小球?yàn)V過(guò)原理，以對(duì)流的方式濾過(guò)清除血液中的水分和溶質(zhì)，并以補(bǔ)充置換液的方法模擬腎小管的重吸收功能。血液濾過(guò)原先用于腎臟替代治療，但由于其能清除多余的水分、中分子物質(zhì)、一些炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，而肝衰竭時(shí)常有水鈉潴留、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、肝腎綜合癥、肝性腦病、感染等多種并發(fā)癥，因而血液濾過(guò)被越來(lái)越多的用于肝衰竭的治療。
常用的灌流器有兩種：一類是活性炭，一類是合成樹(shù)脂。活性炭主要由椰子殼為原料制成，其他還有石油，木材，聚乙烯醇，骨骼，糖類等。活性炭與血液直接接觸會(huì)引起血液有形成分如紅細(xì)胞，白細(xì)胞及血小板的破壞，同時(shí)有炭微粒脫落引起的臟器血管微栓塞的危險(xiǎn)。1970年加拿大學(xué)者張明瑞應(yīng)用白蛋白火棉膠半透膜包裹活性炭制成的微膠囊進(jìn)行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭顆粒脫落?；钚蕴磕苡行椒肿恿繛?000道爾頓以內(nèi)的中小分子水溶性物質(zhì)，如硫醇，r-氨基丁酸和游離脂肪酸，但不能有效的吸附血氨，對(duì)與白蛋白結(jié)合的毒素吸附能力也很差。吸附樹(shù)脂是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子聚合物，包括中性，陰陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。臨床上應(yīng)用較多的是吸附樹(shù)脂，其吸附能力略遜于活性炭，但對(duì)各種親脂性及帶有疏水基團(tuán)的物質(zhì)如膽汁酸，膽紅素，游離脂肪酸及酰胺等吸附率較大。吸附樹(shù)脂對(duì)內(nèi)毒素和細(xì)胞因子有較好清除的作用，其有選擇性的內(nèi)毒素結(jié)合作用，可使患者的中毒癥狀顯著改善。
目前，血液灌流作為人工肝的方法之一主要用于重型肝炎肝昏迷，重型肝炎伴有敗血癥，膽汁瘀積及瘙癢等.血液灌流技術(shù)的缺點(diǎn)是不能有效的吸附小分子毒物，活性炭對(duì)與白蛋白結(jié)合的毒素吸附能力也很差。由于使用非特異性的吸附劑，所以除了毒性物質(zhì)被清除外，也清除一些肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和激素.如果吸附劑的生物相容性差，還可能激活補(bǔ)體系統(tǒng)而引起系統(tǒng)炎性反應(yīng)。
血漿置換
血漿置換為一種常用的人工肝技術(shù)。經(jīng)典的方法是將患者的血液抽出來(lái)，分離血漿和細(xì)胞成分，棄去血漿，而把細(xì)胞成分以及所補(bǔ)充白蛋白，血漿及平衡液等回輸體內(nèi)，以達(dá)到清除致病介質(zhì)的治療目的?，F(xiàn)代技術(shù)不但可以分離全血漿，尚可分離出某一類或某一種血漿成分從而能夠選擇性或特異性地清除致病介質(zhì)，進(jìn)一步提高了療效，減少并發(fā)癥。早期常用的血漿分離方法是封閉的離心式血漿分離器，20世紀(jì)70年代末出現(xiàn)了膜式血漿分離裝置，全血通過(guò)膜直接濾出血漿，使血漿置換在技術(shù)上更加簡(jiǎn)化和實(shí)用。目前多采用膜式分離法進(jìn)行治療，膜式血漿分離器是用高分子聚合物制成的空心纖維型或平板型濾器，該孔可準(zhǔn)許血漿濾過(guò)，但能阻擋所有的細(xì)胞成分。
血漿置換的缺點(diǎn)
是潛在的感染（目前檢測(cè)手段未能發(fā)現(xiàn)的致病原，HⅣ等），過(guò)敏，枸櫞酸鹽中毒等。血漿置換治療后，血中降低的致病介質(zhì)的濃度還可以重新升高，其原因有兩個(gè)：一是由于病因并未去除，機(jī)體將不斷地生成該介質(zhì)，并且還可能因其濃度偏低而刺激機(jī)體生成加速；二是致病介質(zhì)在體液中可能重新分布。血漿置換是目前較為成熟的肝臟替代療法。盡管各種生物型和非生物型人工肝技術(shù)快速發(fā)展，但血漿置換仍是目前肝衰竭患者的主要和基本人工肝治療方法.對(duì)大多數(shù)疾病而言，該療法并不影響基本病理過(guò)程,仍不屬于病因性治療，因此在進(jìn)行治療的同時(shí)，針對(duì)病因的處理不能忽視.
隨著人們對(duì)急性腎功能衰竭的病理生理及發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入和血液凈化技術(shù)的逐步革新，研究者發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的間歇性血液透析技術(shù)有其不可避免的缺陷。它在迅速清除溶質(zhì)水分的過(guò)程中會(huì)引起血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，并可能加重腎損害。延長(zhǎng)急性腎功能衰竭恢復(fù)的時(shí)間。1977年Kramer等率先提出連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過(guò)概念，很大程度上克服了間歇性血液透析的缺點(diǎn)，從而標(biāo)志一個(gè)新的血液凈化技術(shù)———連續(xù)性腎替代治療的誕生.
研究現(xiàn)狀
近年來(lái)，此項(xiàng)技術(shù)在國(guó)內(nèi)外得到蓬勃發(fā)展，臨床應(yīng)用范圍日益擴(kuò)大，已經(jīng)從最初的提高危重急性腎功能衰竭的療效，擴(kuò)展到各種臨床上常見(jiàn)危重病例的急救治療，如急性肝衰竭，肝腎綜合征，全身炎性反應(yīng)綜合征，多器官功能障礙綜合征等都有成功應(yīng)用的報(bào)道。臨床治療重癥患者，尤其是血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和嚴(yán)重高分解代謝的患者，通常首選此項(xiàng)治療。它可控制水、電解質(zhì)和酸堿平衡，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，并保證輸入大量液體的需要，以攝入足量的蛋白質(zhì)和熱能。
但隨著此項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，有人對(duì)其"血液凈化"能力提出了質(zhì)疑：首先關(guān)于TNF清除效果尚待進(jìn)一步研究，因?yàn)榫哂谢钚缘腡NF多以三聚體的形式存在，而單體則多與分子量為27～33KD的可溶性受體結(jié)合，大于膜的截留量，限制了TNF的清除。其次，由于細(xì)胞因子間的相互作用，電荷，膜親水和疏水位點(diǎn)的影響，以及與蛋白質(zhì)相結(jié)合的特性和細(xì)胞受體的作用，尤其是細(xì)胞因子通過(guò)濾膜的對(duì)流和吸附轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程千變?nèi)f化，影響了高通透性濾器對(duì)細(xì)胞因子的清除能力，難以達(dá)到臨床滿意的清除療效。
分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)
近來(lái)用于臨床的分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS），由白蛋白再循環(huán)系統(tǒng)、活性炭、樹(shù)脂和透析等方法組成，能清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結(jié)合的大、中、小分子量的毒素，同時(shí)對(duì)水電解質(zhì)和酸堿失衡有較好調(diào)節(jié)作用。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)包括三個(gè)循環(huán)：血液循環(huán)、白蛋白循環(huán)和透析循環(huán).
MARS的優(yōu)點(diǎn)在于中間蛋白，血漿不與活性炭及陰離子樹(shù)脂接觸，不會(huì)發(fā)生凝血因子和蛋白質(zhì)的吸附和破壞，不會(huì)丟失肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其他營(yíng)養(yǎng)成分，具有血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，持續(xù)去除中小分子毒素及糾正電解質(zhì)紊亂的優(yōu)點(diǎn)。MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性腦病的腦功能，改善血液動(dòng)力學(xué)及肝臟的合成功能，對(duì)于肝腎綜合征有較好的治療效果。
生物型或組合生物型人工肝
這是將同種或異種動(dòng)物的器官，組織和細(xì)胞等與特殊材料和裝置結(jié)合，構(gòu)成的人工肝支持系統(tǒng)。
非生物型方法
人工肝
2、雙重濾過(guò)血漿凈化（dfpp）雙重濾過(guò)血漿凈化（doublefiltrationplasmapheresis，dfpp）的原理是借助血漿交換機(jī)等動(dòng)力驅(qū)動(dòng)，患者血液被引出體外，在持續(xù)抗凝下，全血不斷流經(jīng)一級(jí)血漿分離器而分出血漿，后者再經(jīng)過(guò)分子截留量在30nm左右的二級(jí)血漿分離器分離出病毒。濾過(guò)病毒后的血漿與患者血液細(xì)胞成分混合并返回體內(nèi)。hcv屬于有包膜的正鏈rna病毒，病毒顆粒大小為30-80nm。丙型肝炎抗病毒治療最常用的藥物是干擾素（interferon），且干擾素的療效與治療開(kāi)始前血液病毒載量有關(guān)，病毒載量與療效負(fù)相關(guān)。因此，如何在抗病毒藥物應(yīng)用之前即快速降低血清病毒載量，可能是提高干擾素效果的方法。有作者等進(jìn)行了感染hcv黑猩猩的dfpp治療，進(jìn)行了兩個(gè)循環(huán)的血漿量處理，實(shí)施過(guò)程安全，實(shí)施后hcv-rna數(shù)量減少了35%，提示血液凈化技術(shù)在肝病的應(yīng)用具有更廣闊的前景。
人工肝
生物透析吸附治療系統(tǒng)（biologic-dt）將活性炭、樹(shù)脂和透析的方法結(jié)合起來(lái)，由專門(mén)配置的透析吸附液及其循環(huán)管路構(gòu)成。透析液內(nèi)除含有水、血液中主要電解質(zhì)外，尚有精制粉末炭、葡萄糖等成分，有時(shí)還依據(jù)病情添加陽(yáng)
人工肝
4、其它非生物型人工肝方法的聯(lián)合應(yīng)用yoshiba將血漿置換與持續(xù)性血液透析濾過(guò)結(jié)合起來(lái)，治療了27位暴發(fā)性肝炎患者，取得較好效果。某學(xué)者采用緩慢式血漿交換，并用持續(xù)性血液透析濾過(guò)，對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全病例的意識(shí)恢復(fù)是有效的，生存率亦有所提高，同時(shí)血漿膠體滲透壓的急劇變化及水鈉儲(chǔ)留等，血漿置換的副作用，會(huì)大幅度下降。此外，血漿置換血漿灌流，血液濾過(guò)血液灌流，膽紅素吸附血漿灌流等方法也被國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者采用。可以預(yù)見(jiàn)，把不同非生物型血液凈化技術(shù)結(jié)合構(gòu)成的人工肝支持方法在臨床上的應(yīng)用會(huì)愈加廣泛。
研究歷史
早期的生物型人工肝裝置因療效不肯定，副反應(yīng)大及操作復(fù)雜等被逐漸放棄。
20世紀(jì)80年代后期，生物型人工肝一般專指人工培養(yǎng)的肝細(xì)胞為基礎(chǔ)構(gòu)件的體外生物反應(yīng)系統(tǒng)。它不僅具有肝臟的特異性解毒功能，而且具有更高的效能，如參與能量代謝，具有生物合成轉(zhuǎn)化功能，分泌促肝細(xì)胞生長(zhǎng)活性物質(zhì)等。因?yàn)楦嗡ソ呋颊哐獫{中毒性物質(zhì)對(duì)體外的肝細(xì)胞有損害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血漿置換去除患者血漿中的部分毒性物質(zhì)，再與反應(yīng)器中的肝細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換。這種把非生物型與生物型人工肝結(jié)合的裝置即所謂組合型生物人工肝。動(dòng)物和初步臨床研究提示，這類人工肝裝置對(duì)暴發(fā)性肝衰竭有一定療效。
國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀
人工肝樣機(jī)
目前，國(guó)內(nèi)已有生物型人工肝支持儀獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，可用于臨床的治療。該儀器由生物培養(yǎng)裝置和混合血漿池構(gòu)成，形成血漿分離、血漿吸附、血漿置換等功能的混合型人工肝支持系統(tǒng)，具有自動(dòng)化程度高，操作簡(jiǎn)單，安全可靠的特點(diǎn)。其治療重型肝炎的臨床結(jié)果顯示，顯效率為36.7%，有效率為46.7%，總有效率為83.3%。國(guó)外的生物型人工肝治療儀除個(gè)別由人C3A細(xì)胞（人肝臟成纖維細(xì)胞癌等）組成外，其余多以豬肝細(xì)胞為生物部分。目前這些生物人工肝正在進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，尚未獲得FDA批準(zhǔn)。
缺點(diǎn)
一是使用體外培養(yǎng)的異種/異源肝細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞可能引起的異體排斥反應(yīng)，并可能有潛在的人畜共患疾病及致癌的危險(xiǎn)。二是體外培養(yǎng)細(xì)胞替代自然肝臟的能力有限，而且受肝細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，大規(guī)模生產(chǎn)，保存和運(yùn)輸?shù)纳锊牧舷拗疲股锶斯じ蔚呐R床推廣受到一定限制。
參考資料
[1]
人工肝 · 北京大學(xué)第三醫(yī)院[引用日期2021-11-22]
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尚可名片
這家伙太懶了，什么都沒(méi)寫(xiě)！
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