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透明質酸
唯一一種非硫酸化的糖胺聚糖
基本信息
中文名
透明質酸
英文名
hyaluronic acid
別名
糠醛酸、玻璃酸、玻尿酸
CAS號
9004-61-9
性質
化學式
（C??H??NO??）n（n為下標）
結構式
外觀
白色無定形固體
氣味
無臭無味
發(fā)現(xiàn)歷史
透明質酸的發(fā)現(xiàn)
透明質酸是一種酸性黏多糖，該有機物在生物體中就是固定存在的，具有非常重要的生理功能。
1934年，美國哥倫比亞大學的卡爾梅耶（Karl Meyer）和約翰帕爾默（John Palmer）二人第一次從牛眼玻璃體中分離出了透明質酸，并將其進行了命名。透明質酸的英文名為hyaluronic acid，該詞匯的來源是單詞hyaloid和uronic acid，意為“玻璃狀的”和“糠醛酸”。
20世紀70年代，國外的科學家在相關研究中首次發(fā)表了關于透明質酸的提取步驟。1986年，巴拉茲（Endre Balazs）將透明質酸的名字進行了規(guī)范化以符合多糖的國際命名法，改為hyaluronan，用來覆蓋透明質酸的各種分子形式（包括酸和鹽的形式）。在20世紀90年代，隨著新的透明質酸的提取方法——發(fā)酵法的出現(xiàn)，透明質酸的相關行業(yè)逐漸形成，人們開始真正認識透明質酸的各種性質和功能，自此，透明質酸的應用日漸廣泛。
透明質酸的應用歷史
在20世紀50年代，透明質酸首次被引入醫(yī)療領域，用以替代玻璃體。1968年，透明質酸開始用于燒傷的治療。20世紀90年代起，透明質酸逐漸被引入中國，并且有效地在各個醫(yī)療領域，如骨科、整形外科等進行應用。透明質酸已經(jīng)在包含醫(yī)療、食品在內的多個領域有了非常成熟且廣泛的應用。
化學結構
透明質酸中單體的連接方式及特點
對于天然形成的透明質酸來說，其雙糖單元為D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖。將二者連接成為一個雙糖單元的化學鍵為β-1,3糖苷鍵。而多個雙糖單元則是通過β-1,4糖苷鍵進行連接的。也就是說，對于透明質酸來說，整個分子鏈排布為[(1→3)-β-D-GlcNAc-(1→4)-β-D-GlcUA-]（參考圖2）。
透明質酸的空間結構及連接方式
透明質酸的整個分子鏈呈現(xiàn)出兩折螺旋結構，正是因為這種結構的存在，使得分子鏈中出現(xiàn)大量氫鍵，結構穩(wěn)定，而具有剛性。而正是由于氫鍵的存在，能夠使得透明質酸的分子鏈在空間中呈現(xiàn)出柱型螺旋結構。在水溶液中，透明質酸的分子鏈呈現(xiàn)出膨脹的無規(guī)線團結構，在低濃度下相互纏結，形成三維網(wǎng)狀結構。透明質酸的分子結構式如下：
理化性質
物理性質
透明質酸，又名玻尿酸。作為糖胺聚糖的一種，透明質酸具有許多天然糖胺聚糖的共有性質。透明質酸外觀為白色的無定形固體，無臭無味，溶于水，有較強的吸濕性，不溶于醇、酮、乙醚等有機溶劑。商品HA一般是鈉鹽的形式，也就是透明質酸鈉，是一種無臭無味的白色無定形或纖維狀粉末，吸濕性強。對于不同的生物體來說，其體內所含透明質酸的相對分子質量、分子鏈長度是不同的，一般來說，分子量范圍為2 × 10?~7 × 10?，雙糖單位數(shù)大約在300~11100。其水溶液帶有負電，呈酸性。在透明質酸濃度高時，分子間的氫鍵形成將導致物理交聯(lián)，使透明質酸分子呈網(wǎng)狀存在，表現(xiàn)出非牛頓流體的行為，具有較高的黏彈性和滲透壓。
化學性質
透明質酸是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一種不含有硫的糖胺聚糖。該物質和普通糖胺聚糖的區(qū)別在于透明質酸通過細胞膜表面的膜蛋白結合而成，而不是由細胞高爾基體合成。透明質酸還擁有許多不同于其它糖胺聚糖的獨特的化學性質，這些化學性質能夠方便透明質酸的改性，以得到更好的應用，具體化學反應如下：
酯化反應
透明質酸提供羥基
透明質酸提供羧基
對于透明質酸來說，羧基是其重要的活性官能圖。這一基團使得透明質酸能夠和醇類發(fā)生酯化反應，如甲基丙烯酸縮水甘油酯、白藜蘆醇等物質就可以利用其羥基和透明質酸發(fā)生酯化反應，從而達到改性的目的。
酰胺化反應
成醚反應
在強堿的條件下，羥基將會優(yōu)于羧基發(fā)生去離子化，形成具有強親和性的氧負離子。這樣的離子能夠發(fā)生親核加成，從而形成醚鍵。
生理功能
相比于其他化學物質，透明質酸作為人體內固有的生物大分子，是構成眼玻璃體、關節(jié)滑液等結締組織的主要成分，具有一些獨特的生理功能，如下：
高保濕性
透明質酸本身具有極強的保水性，呈現(xiàn)出極其重要的生理功能。在人體中，透明質酸廣泛存在于人體的表皮與真皮中，在細胞間起到填充作用，保護人體中的水分不發(fā)生大量流失。
修復性
透明質酸是一種活性很好的高聚物。在人體內，透明質酸能夠調控表皮細胞的增殖與分化，也可以消除危害皮膚的游離基，還能夠促進血管生成和角質形成細胞的增殖和遷移。對于受傷皮膚，透明質酸還能加速皮膚愈合，促進受損皮膚得以迅速地修復和再生。
抗菌性
將透明質酸和多糖結合時，由于其成膜性，將會形成一層水化膜。正是由于這層膜的存在，對外界物質起到阻隔作用，即能夠阻隔細菌，起到抗菌的作用。除此之外，在皮膚基質中，透明質酸和蛋白質結合形成的復合凝膠具有非常好的保水性，不僅可以保護細胞組織的正常代謝，也可以避免細菌進入細胞，可以起到防止皮膚感染、保護皮膚的作用。
體內降解特性
透明質酸在機體內降解極快，其半衰期只有1~2天。之所以透明質酸會在體內發(fā)生降解，是由于原位降解產(chǎn)生較小的寡糖、寡糖在細胞內和淋巴結內進一步降解。一般地，這樣的降解會通過酶解作用和自由基降解作用共同完成，且溫度對于降解作用的速度會有一定的影響。經(jīng)過降解后，產(chǎn)物最終會被肝、腎臟消除。
對于口服而言，透明質酸可以在消化道內被吸收。研究發(fā)現(xiàn)其吸收機制是先由透明質酸酶降解為寡糖，再由β-D-葡萄苷酸酶和β-N-乙酰-D-氨基己糖苷酶降解為單糖，再以單糖的形式被機體吸收。
應用領域
由于透明質酸具有良好的生物相容性、保濕性等各種生理特性，且是一種本身就存在于生物組織中的高分子，因此透明質酸對于人類而言具有非常廣泛的應用范圍，經(jīng)常被用于醫(yī)學、化妝品、藥品等各個領域。常見的透明質酸的應用領域如下：
化妝品原料
由于透明質酸的生物特性，使其能夠有效地保持皮膚水分，使皮膚保持光滑、柔軟、滋潤。因此，透明質酸常被作為化妝品、護膚品的天然原料而進行添加。不僅如此，透明質酸作為一種化妝品原料，還具有能夠維持細胞外空間、消除有害自由基、參與角蛋白細胞的變化過程等等的功效，對皮膚保護、屏障修護等具有非常有效的作用。
醫(yī)藥領域
由于透明質酸本身具有的良好的生物相容性和各種生理特性，其在醫(yī)藥領域的作用也是十分廣泛。
醫(yī)療治療領域
在醫(yī)療治療方面，透明質酸常被用于經(jīng)皮給藥的遞送載體、治療膝骨關節(jié)炎、燙傷治療、眼科手術的輔助劑等，對于創(chuàng)面愈合、潤滑防磨等問題均能夠進行良好的解決。大量臨床醫(yī)學實驗證明，透明質酸能夠有效防止術后粘連。
在醫(yī)療器械方面，透明質酸可以用于傷口敷料、功能敷料，由于其良好的成膜性，作為一種敷料的原料，具有極大的優(yōu)勢，能夠加速傷口治療，同時做到抑菌。
在藥劑學方面，透明質酸能夠與其它藥物相結合，提高藥物的穩(wěn)定性，還能夠作為多種藥物，如抗腫瘤、抗炎藥物以及麻醉劑等的緩釋載體。此外，研究表明，某些實體腫瘤和轉移淋巴細胞表面存在大量透明質酸受體，因此把藥物分子接枝或者黏附于透明質酸類藥物載體上，能夠和腫瘤細胞表明具有的受體靶向結合，使更多藥物分子到達腫瘤組織，從而提高藥效，降低毒副作用。
醫(yī)美領域
在醫(yī)療美容領域，透明質酸被廣泛使用在除皺、豐唇、面部填充、輪廓塑性等方面。相比于以往常用的硅膠假體，利用透明質酸進行填充，得益于其良好的生物相容性，可以做到與身體內組織更好地相互融合，減少了免疫排斥反應，使皮膚保持更高的活性，以及更低的感染概率。此外，可以利用透明質酸在體內的降解、吸收特性，對不滿意的填充部位進行調整重塑。不僅如此，進行透明質酸的注射，還可以刺激膠原蛋白合成、抑制皮脂腺分泌、收縮毛孔，達到使面部年輕化、防止衰老的功效。正是因為這些功效，透明質酸在醫(yī)美行業(yè)的發(fā)展前景十分廣闊。
需要注意的是，雖然透明質酸在醫(yī)療領域有較多優(yōu)勢，但也存在相應弊端。例如，由于透明質酸的降解特性，在骨關節(jié)炎治療中，當透明質酸被降解后，關節(jié)中的滑膜液失去潤滑性能，將會導致關節(jié)磨損加劇。而在醫(yī)療美容領域，利用微針注射透明質酸時，由于微針細小，一旦在皮膚中斷裂，很難處理；金屬材質在皮膚中使用會造成明顯疼感；頻繁使用會造成毛孔增大、色素沉著；皮膚自愈閉合功能限制功效成分的吸收；此外，不規(guī)范的注射玻尿酸可能導致血管栓塞，也有很大的危險。因此，為解決這類問題，還需要進行更多的研究和臨床試驗。
食品領域
透明質酸同樣可以作為一種保健食品，以口服的方式進行吸收，以達到護膚的作用。透明質酸現(xiàn)階段在食品領域主要應用于保健藥品。有相關研究表明，口服透明質酸與注射透明質酸在一定程度上具有相同的功效。除作為保健食品以外，日本也將透明質酸應用于普通食品甚至于調味劑，如果凍、酸奶、軟糖、果醬等。
需要注意的是，雖然目前透明質酸在食品領域的發(fā)展空間巨大，但食品安全問題仍然是被廣泛關注的一個方面，如：原料監(jiān)管（如何在保障安全的同時兼顧資源的可持續(xù)利用）、安全評價（評價方法、機制等）等，均需要在未來發(fā)展過程中進行補充和研究驗證。
自透明質酸被分離出的幾十年里，人們不斷地對其進行著研究，使得透明質酸在各行各業(yè)中的應用變得越來越廣泛。但目前仍然存在一些問題，如透明質酸在體內的分解問題、透明質酸帶來的不良反應等等，都是現(xiàn)階段急需解決的問題。
合成與制備
一般地，在生物體中形成的各種糖胺聚糖是在細胞內的高爾基體中進行合成的。但透明質酸與其他的糖胺聚糖的合成場所不同，透明質酸是在細胞膜上通過膜蛋白合成的。由于透明質酸是一種在動物體內固定存在的有機高分子，因此對于其制備方法而言，主要有三種思路：一是直接從動物組織中進行提取，得到天然透明質酸；二是利用微生物進行發(fā)酵，制備透明質酸；三是人工合成法制備。具體能夠用到的方法如下：
組織提取法
組織提取法是直接從動物組織中提取透明質酸的一種傳統(tǒng)的制備方法。該方法的原理主要是基于組織的化學水解。通過水解，將蛋白多糖的核心破壞，然后消除蛋白質以恢復和保留透明質酸的結構，得到所需產(chǎn)物。一般地，提取透明質酸的主要原料是雞冠、鯨魚軟骨等。組織提取的材料相對稀缺，消耗巨大，價格昂貴，資源浪費嚴重，完全滿足不了目前各行各業(yè)對透明質酸的巨大需求。因此，在不斷發(fā)展的過程中，發(fā)酵法逐漸代替了組織提取法，成為主流。
發(fā)酵生產(chǎn)法
透明質酸是多種鏈球菌屬細菌莢膜的主要成分，因此可以利用發(fā)酵法培養(yǎng)鏈球菌來制取透明質酸。可以生產(chǎn)透明質酸的菌種主要有獸疫鏈球菌、馬疫鏈球菌、類馬疫鏈球菌。伯杰氏手冊中鏈球菌的A組與C組是已知的經(jīng)常用于透明質酸生產(chǎn)的菌種。其中，A群主要是化膿鏈球菌等，是一種人體致病菌，對人體會產(chǎn)生危害，具有危險性，并不宜作為生產(chǎn)菌種；C群鏈球菌屬于非人體致病菌，相比之下更加適用于工業(yè)生產(chǎn)，因此，C群鏈球菌一般是制備透明質酸的主要來源。由于發(fā)酵法相對于組織提取法具有成本低、產(chǎn)量高，且更加容易規(guī)模化生產(chǎn)等優(yōu)勢，且對于資源的消耗小、利用程度更高，因此逐漸成為了制備透明質酸的主要方法。
由于組織提取法和發(fā)酵生產(chǎn)法都屬于從生物組織中直接進行透明質酸的提取制備，因此得到的透明質酸中不可避免地存在一些核酸、蛋白質等的雜質。在得到透明質酸粗品之后，后續(xù)的分離純化主要有沉淀、過濾和吸附三種方法。分離純化是制備高品質、高純度透明質酸的過程中必不可少的一步。
人工合成法
人工合成法是利用天然酶進行聚合反應合成透明質酸的一種方法。首先，利用酶類，將多糖類聚合物合成透明質氧氮雜環(huán)戊烯衍生物，加入水分解酶生成衍生物和酶的復合體，最后將酶去除，經(jīng)過純化加工后就可以得到透明質酸。該方法最大的優(yōu)點就是原料充足。目前，還在研究階段，技術尚未成熟，仍需進一步的研究，才能夠進入工業(yè)大批量生產(chǎn)階段。
安全事宜
透明質酸作為一種在動物組織中天然存在的有機物，本身是無毒無害的，具有非常高的安全性。但是當透明質酸作為一種外來注射或口服的藥品進入人體組織內時，即便其具有良好的生物相容性，也仍然應考慮到其排斥反應、中毒劑量等潛在的風險，進行提前了解和避免。
健康相關
一般地，口服透明質酸對于人體影響較小，相關實驗研究表明，按照正常劑量服用透明質酸人群的一般情況和檢測指標均能夠保持正常，且無相關不良反應。但在注射時，可能會由于操作不當、排斥反應等原因而引起一系列并發(fā)癥，具體可能在注射后產(chǎn)生的并發(fā)癥如下：
術后輕度不適以及皮膚色澤改變
在進行透明質酸注射后的幾小時到幾天之內，病患的注射部位可能出現(xiàn)局部輕度疼痛、紅腫等現(xiàn)象，產(chǎn)生一些輕微的不適癥狀。這樣的情況出現(xiàn)的原因主要是由于注射物中含有免疫原性蛋白，這樣的蛋白質污染物可能會導致發(fā)生過敏反應，產(chǎn)生輕微癥狀。大多數(shù)情況下，這些現(xiàn)象在治療后的3天內出現(xiàn)，一般2周內可以自然消失。
血管栓塞
血管栓塞是由于填充物阻礙動脈流動而造成的。當透明質酸注射到人體內時，由于其通過毛細血管網(wǎng)絡進行自由擴散，就可能在血管中發(fā)生閉塞導致缺血。這樣的癥狀大多是局部的，一般靠近注射部位，而在高壓血管內注射時，血栓可能阻塞在較遠的血管，甚至對側位置，產(chǎn)生矛盾的缺血區(qū)。如果不進行適當治療，就會導致組織壞死；在視網(wǎng)膜血管損傷的情況下，就會導致眼部癥狀。
在這一類癥狀中，比較常見的是皮膚組織壞死，這也是透明質酸填充注射治療中最為嚴重的并發(fā)癥。眼科癥狀也是血管并發(fā)癥的一類。任何有眼科癥狀的患者，如視力下降、眼痛、眼球突出、眼瞼下垂或眼球麻痹，應緊急轉診到眼科進行專業(yè)治療。注射透明質酸導致視力喪失是一種破壞性極強的并發(fā)癥，必須及時醫(yī)治。曾經(jīng)在醫(yī)美行業(yè)出現(xiàn)過因為經(jīng)驗不足而導致注射后出現(xiàn)血管并發(fā)癥的情況，因此這種問題應該要引起極度的重視。
注射量相關影響
醫(yī)師臨床經(jīng)驗不足時，極有可能出現(xiàn)注射量不足或者注射量過多的問題，從而導致并發(fā)癥。由于患者經(jīng)濟狀況及不合理要求、醫(yī)師對于注射量估計錯誤、注射位置不準確等等問題，均可能造成注射后的填充效果不理想。
體內分解影響
根據(jù)文獻報道，由于人體內本身就存在分解透明質酸的相關酶類，因此，注射透明質酸后的6~12個月，人體就可能對注射的透明質酸進行吸收，而導致治療效果的消失。這是一種普遍存在的現(xiàn)象，影響較小，一般只要進行及時的保養(yǎng)和修復，就不會產(chǎn)生太大的不良影響。
防護措施
術后輕度不適以及皮膚色澤改變保養(yǎng)
關于術后不適和皮膚色澤改變方面，相關保養(yǎng)措施如下：
2、治療保養(yǎng)方面，治療結束前后均進行冷敷，防止紅腫產(chǎn)生。
3、醫(yī)療禁忌方面，術前兩周之內避免服用抗凝血和擴張血管的藥物等。
血管相關并發(fā)癥防護
注射透明質酸過程中，注射醫(yī)師必須準確了解且熟練知曉注射區(qū)域的解剖結構和血管分布，且在進針后必須進行回抽操作以確保注射針頭沒有損傷到血管。一旦出現(xiàn)血管相關并發(fā)癥的征兆，應立即就醫(yī)進行專業(yè)的緊急處理。出現(xiàn)眼科癥狀時，必須在90分鐘內開始治療，否則失明的風險將會是永久性的。
注射量相關影響的避免
根據(jù)注射量的不同情況，可以分為兩類進行分別解決：當透明質酸注射量不足時，再次就醫(yī)可以向醫(yī)生提前說明，并考慮采用多次注射填充的方法進行填充，填補原來的不足，以達到理想效果；當透明質酸注射量過大時，應注射適量的透明質酸酶，對多余的透明質酸進行降解，以達到對填充效果進行修正的目的。
體內分解影響解決措施
對于所有的注射透明質酸的患者來說，透明質酸的體內分解問題是普遍存在的，是一種自然現(xiàn)象，危險性小，不良影響小，也容易解決。當出現(xiàn)透明質酸酶對透明質酸的分解問題時，最有效的方法就是再次進行維持注射。通過這樣的方式，可以對已經(jīng)被分解的透明質酸進行補充完善，以達到恢復第一次注射的狀態(tài)的效果。
透明質酸生物相容性好，不良反應少，相比與其他類型的醫(yī)療、美容類藥物，無論是口服抑或注射，都有較高的安全性。在進行注射時，需要掌握透明質酸的相關適應證與禁忌證、醫(yī)師有較為熟練的操作水準，相對之下其風險較小，相關并發(fā)癥也可以得到有效預防和解決，對于絕大多數(shù)患者來說，都是可以接受并進行使用的。
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