內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（靠近細(xì)胞質(zhì)內(nèi)側(cè)的網(wǎng)膜系統(tǒng)）
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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
靠近細(xì)胞質(zhì)內(nèi)側(cè)的網(wǎng)膜系統(tǒng)
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)除核酸以外的一系列重要的生物大分子，如蛋白質(zhì)、脂類(如甘油三酯) 和糖類合成的基地?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)還具有解毒功能，如肝細(xì)胞中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有一些酶，用以清除脂溶性的廢物和代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)。
基本信息
| 中文名 | 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) |
| 別名 | ER |
| 外文名 | Endoplasmic reticulum |
| 定義 | 細(xì)胞內(nèi)除核酸以外的一系列重要的生物大分子 |
| 類型 | 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) |
| 所屬領(lǐng)域 | 生物學(xué) |
| 所屬 | 細(xì)胞 |
| 分類 | 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) |
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基本概況
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是由一層單位膜所形成的囊狀、泡狀和管狀結(jié)構(gòu)，并形成一個連續(xù)的網(wǎng)膜系統(tǒng)。由于它靠近細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)側(cè)，故稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
標(biāo)志酶
發(fā)現(xiàn)
由KR．Porter等于1945年發(fā)現(xiàn)，他們在觀察培養(yǎng)的小鼠成纖維細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，建議叫做內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)，后來發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不僅僅存在于細(xì)胞的“內(nèi)質(zhì)”部，通常還有質(zhì)膜和核膜相連，與高爾基體關(guān)系密切，且常伴有許多線粒體。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由膜組成的一系列片狀的囊腔和管狀的腔，彼此相通形成一個隔離于細(xì)胞基質(zhì)的管道系統(tǒng)，為細(xì)胞中的重要細(xì)胞器。實(shí)際上是一個連續(xù)的膜囊和膜管網(wǎng)，可分為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rough endoplasmic reticulum，RER)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(smooth endoplasmic reticulum，SER)兩大部分(粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也稱為糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或顆粒型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也稱為光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或非顆粒型內(nèi)質(zhì)網(wǎng))。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聯(lián)系了細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜這幾大細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使之成為通過膜連接的整體。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)責(zé)物質(zhì)從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞膜以及細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。
分類
依據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外表面是否有核糖體附著，通常將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rough endoplasmic reticulum，RER)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(smooth endoplasmic reticulum，SER)兩種基本類型。
粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
主要形態(tài)特征為網(wǎng)膜胞質(zhì)面有核糖體顆粒附著，并由此得名。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在形態(tài)上多為排列整齊的扁囊，在功能上，主要與外輸性蛋白質(zhì)及多種膜蛋白的合成、加工及轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。因此，在具有分泌肽類激素或蛋白質(zhì)功能的細(xì)胞中，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)，如胰腺細(xì)胞、漿細(xì)胞等。在未分化或低分化的細(xì)胞中相對不發(fā)達(dá)，如胚胎細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
電鏡下呈光滑的小管、小泡樣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，常與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相通?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種多功能的細(xì)胞器。在不同細(xì)胞、同一細(xì)胞的不同發(fā)育階段或不同生理時期，其形態(tài)結(jié)構(gòu)、數(shù)量、細(xì)胞內(nèi)空問分布及發(fā)達(dá)程度差異較大，而且常表現(xiàn)出不同的功能特性。如睪丸間質(zhì)細(xì)胞、卵巢黃體細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中有大量的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是與其合成類固醇激素的功能有關(guān)；肝細(xì)胞中豐富的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與其減毒功能有關(guān)；在平滑肌和橫紋肌中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特化為肌質(zhì)網(wǎng)，通過儲存及釋放Ca2+調(diào)節(jié)肌肉收縮。
兩種類型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在不同組織類型的細(xì)胞中分布狀況不同。有的細(xì)胞只有粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，如胰腺細(xì)胞；有的只有滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，如肌細(xì)胞；還有些細(xì)胞中二者以不同比例共存，而且隨著細(xì)胞的不同發(fā)育階段或生理功能狀態(tài)的變化發(fā)生類型轉(zhuǎn)換。
形態(tài)與組成
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜約占細(xì)胞總膜面積的50%，是真核細(xì)胞中最多的膜。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是內(nèi)膜構(gòu)成的封閉的網(wǎng)狀管道系統(tǒng)，具有高度的多型性。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(RER)呈扁平囊狀，排列整齊，膜圍成的空間稱為ER腔，膜外有核糖體附著。SER呈分支管狀或小泡狀，無核糖體附著。肌肉細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種特化的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(SER)，稱為肌質(zhì)網(wǎng)，可貯存Ca2+，引起肌肉收縮。細(xì)胞不含純粹的RER或SER，它們分別是ER連續(xù)結(jié)構(gòu)的一部分。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞質(zhì)的膜系統(tǒng)，外與細(xì)胞膜相連，內(nèi)與核膜的外膜相通，將細(xì)胞內(nèi)的各種結(jié)構(gòu)有機(jī)地聯(lián)結(jié)成一個整體，有效地增加細(xì)胞內(nèi)的膜面積，具有承擔(dān)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)淖饔谩?/span>
ER主要功能是合成蛋白質(zhì)和脂類，分泌性蛋白和跨膜蛋白都是在ER中合成的。ER合成的脂類除滿足自身需要外，還提供給高爾基體、溶酶體、內(nèi)體、質(zhì)膜、線粒體、葉綠體等膜性細(xì)胞結(jié)構(gòu)。滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上沒有核糖體附著，所占比例較少，但功能較復(fù)雜，它與脂類、糖類代謝有關(guān)，參與糖原和脂類的合成、固醇類激素的合成以及具有分泌等功能。在胃組織的某些細(xì)胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上曾發(fā)現(xiàn)有CI的積累，這說明它與HCl的分泌有關(guān)。在小腸上皮細(xì)胞中，可以觀察到它與運(yùn)輸脂肪有關(guān)。在心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與傳導(dǎo)興奮的作用有關(guān)，在平滑肌細(xì)胞內(nèi)，與Ca2的攝取和釋放有關(guān)。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上附著有核糖體，其排列也較滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)規(guī)則，功能是合成蛋白質(zhì)大分子，并把它從細(xì)胞輸送出去或在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到其他部位。蛋白質(zhì)合成旺盛的細(xì)胞，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)。在神經(jīng)細(xì)胞中，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的發(fā)達(dá)與記憶有關(guān)。光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能與糖類和脂類的合成、解毒、同化作用有關(guān)，具有運(yùn)輸?shù)鞍踪|(zhì)的功能。這兩種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的比例與細(xì)胞的功能有著密切的聯(lián)系，如胰腺細(xì)胞中粗面型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特別發(fā)達(dá)，這與胰腺細(xì)胞合成和分泌大量的胰消化酶蛋白有關(guān)，在睪丸和卵巢中分泌性激
素的細(xì)胞中，則滑面型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特別發(fā)達(dá)，這與合成和分泌性激素有關(guān)。細(xì)胞質(zhì)中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的發(fā)達(dá)程度與其生命活動的旺盛程度呈正相關(guān)。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
電鏡下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是由單位膜構(gòu)成的扁囊(池)和小管，并互相通連。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由扁囊和附著在其外表面的核糖體構(gòu)成，表面粗糙，細(xì)胞核周圍的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可與核膜外層通連。主要功能是合成分泌蛋白質(zhì)?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)表面光滑無核糖體附著，主要參與類固醇、脂類的合成與運(yùn)輸，糖代謝及激素的滅活等。
蛋白質(zhì)加工
蛋白質(zhì)都是在核糖體上合成的，并且起始于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，但是有些蛋白質(zhì)在合成開始不久后便轉(zhuǎn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成，這些蛋白質(zhì)主要有：
①向細(xì)胞外分泌的蛋白、如抗體、激素；
②跨膜蛋白，并且決定膜蛋白在膜中的排列方式；
③需要與其它細(xì)胞器組合嚴(yán)格分開的酶，如溶酶體的各種水解酶；
C. Milstein（1972）發(fā)現(xiàn)從骨髓瘤細(xì)胞提取的免疫球蛋白分子N端要比分泌到細(xì)胞外的N端多出一段。G. Blobel和D. Sabatini等根據(jù)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，提出了信號假說（Signal hypothesis），認(rèn)為蛋白質(zhì)上的信號肽，指導(dǎo)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成。Blobel因此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)獲1999年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。
蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成至少涉及5種成分：
①信號肽（signal peptide），是引導(dǎo)新合成肽鏈轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一段多肽，位于新合成肽鏈的N端，一般16~30個氨基酸殘基，含有6-15個帶正電荷的非極性氨基酸，由于信號肽又是引導(dǎo)肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的一段序列，又稱開始轉(zhuǎn)移序列（start transfer sequence）。
②信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP），由6種結(jié)構(gòu)不同的多肽組成，結(jié)合一個7S RNA，分子量325KD，屬于一種核糖核蛋白(ribonucleoprotein)。SRP與信號序列結(jié)合，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成暫停。
④停止轉(zhuǎn)移序列（stop transfer sequence），肽鏈上的一段特殊序列，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的親合力很高，能阻止肽鏈繼續(xù)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，使其成為跨膜蛋白質(zhì)。
⑤轉(zhuǎn)位因子（translocator），由3-4個Sec61蛋白復(fù)合體構(gòu)成的一個類似炸面圈的結(jié)構(gòu)，每個Sec61蛋白由三條肽鏈組成。
蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的過程：
信號肽與SRP結(jié)合→肽鏈延伸終止→SRP與受體結(jié)合→SRP脫離信號肽→肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上繼續(xù)合成，同時信號肽引導(dǎo)新生肽鏈進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔→信號肽切除→肽鏈延伸至終止→翻譯體系解散。這種肽鏈邊合成邊向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔轉(zhuǎn)移的方式，稱為cotranslation。
一些信號肽序列的蛋白質(zhì)及信號序列
Preproalbumin
Met-Lys-Trp-Val-Thr-Phe-Leu-Leu-Leu-Leu-Phe-Ile-Ser- Gly-Ser-Ala-Phe-Ser↓Arg．．．
Pre-IgG light chain
Met-Asp-Met-Arg-Ala-Pro-Ala-Gln-Ile-Phe-Gly-Phe-Leu- Leu-Leu-Leu-Phe-Pro-Gly- Thr-Arg-Cys↓Asp．．．
Prelysozyme
Met-Arg-Ser-Leu-Leu-Ile-Leu-Val-Leu-Cys-Phe-Leu- Pro-Leu-Ala-Ala-Leu-Gly↓Lys．．．
修飾與加工
O-連接的糖基化（O-linked glycosylation）：與Ser、Thr和Hyp的OH連接，連接的糖為半乳糖或N-乙酰半乳糖胺，在高爾基體上進(jìn)行O-連接的糖基化。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行的為N-連接的糖基化。糖的供體為核苷糖(nucleotide sugar)，如CMP-唾液酸、GDP-甘露糖、UDP-N-乙酰葡糖胺等。糖分子首先被糖基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移到膜上的磷酸長醇（dolichol phosphate）分子上，裝配成寡糖鏈。再被寡糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)到新合成肽鏈特定序列（Asn-X-Ser或Asn-X-Thr）的天冬酰胺殘基上。
折疊組裝和運(yùn)輸
COP Ⅱ介導(dǎo)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出的膜泡運(yùn)輸，這種膜泡由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的排出位點(diǎn)（exit sites）以出芽的方式排出，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的排出位點(diǎn)沒有結(jié)合核糖體，隨機(jī)分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。不同的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中停留的時間不同，主要取決于蛋白質(zhì)完成正確折疊和組裝的時間，這一過程是在屬于hsp70家族的ATP酶的作用下完成的，需要消耗能量。有些無法完成正確折疊的蛋白質(zhì)被輸出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，轉(zhuǎn)入溶酶體中降解掉，大約90%的新合成的T細(xì)胞受體亞單位和乙酰膽堿受體都被降解掉，而從未到達(dá)靶細(xì)胞膜。
ER的其它功能
1.合成膜脂
大多數(shù)膜只是完全在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的，例外的情況包括：
①鞘磷脂是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上開始合成的，但完成于高爾基體；
②某些線粒體和葉綠體獨(dú)有的膜脂是駐留在這些細(xì)胞器中的酶催化合成的。ER合成的膜脂以膜泡運(yùn)輸?shù)姆绞睫D(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體，溶酶體和質(zhì)膜上，或借磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（phospholipid transfer protein，PTP）形成水溶性復(fù)合物，轉(zhuǎn)至其他膜上。
2.解毒作用
SER中的p450酶系屬于單加氧酶（monooxygenase），又稱為多功能氧化酶 (mixed function oxidase)、羥化酶(hydroxylase)，因其還原態(tài)的吸收峰在450nm處，故此命名。主要分布在SER中，但也存在于質(zhì)膜、線粒體、高爾基體、過氧化物酶體、核膜等細(xì)胞器的膜中，具有解毒作用，通?？蓪⒅苄杂卸疚镔|(zhì)，代謝為水溶性物質(zhì)，使有毒物質(zhì)排出體外。有時也會將致癌物代謝為活性致癌物。p450種類繁多，但都是與其他輔助成分組成一個呼吸鏈來實(shí)現(xiàn)其功能，呼吸鏈中的P450還原酶實(shí)際就是一種黃素蛋白。p450催化O2分子中的一個原子加到底物分子上使之羥化，另一個氧原子被NADH或NADPH提供的氫還原生成水，在此氧化過程中無高能磷酸化合物生成。
3.甾體類激素的合成
4.調(diào)節(jié)血糖濃度
使葡糖6-磷酸水解為磷酸和葡萄糖，釋放糖至血液中。細(xì)胞中的糖元可被酶轉(zhuǎn)化為葡糖1-磷酸，再轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸?-磷酸，但由于膜對磷酸化的糖是高度不通透的，葡糖6-磷酸只有在去磷酸化以后才能通過質(zhì)膜，進(jìn)入血液。
5.形成一些特殊結(jié)構(gòu)
6.支撐作用
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)最豐富的膜，形成了一種網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提供機(jī)械支撐作用，并成為細(xì)胞質(zhì)中酶附著的支架。
7.轉(zhuǎn)送作用
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可通過出芽來運(yùn)送合成物，其中光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)尤為突出。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的病變
細(xì)胞質(zhì)的改變：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
1、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生 滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與產(chǎn)生固醇物質(zhì)，解毒、激素滅活等功能有關(guān)，如解毒作用增強(qiáng)，肝細(xì)胞內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增多，腎上腺皮質(zhì)瘤內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也多。
2、肌漿網(wǎng)水腫 肌漿網(wǎng)亦屬滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，與肌肉收縮及鈣離子釋放回收有關(guān)。肌細(xì)胞缺氧，中毒時，肌漿網(wǎng)可出現(xiàn)水腫。
粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
1、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、囊泡化 正常粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系由膜形成扁池，腔很窄，在細(xì)胞水腫時，液體入腔內(nèi)使之?dāng)U張，并形成小泡，在肝炎時肝細(xì)胞氣球樣變中也可見到。
2、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫粒 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)扁池膜旁有核糖體依附，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹同時膜表面核糖體脫落。也有的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面核糖體脫落，但扁池不擴(kuò)張。
3、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)板層 在內(nèi)分泌細(xì)胞及胚胎肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)短而緊密排列粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在內(nèi)分泌腫瘤及肝癌中也可見到。
4、同心圓膜性小體 有三種：第一種粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈同心圓板層排列；第二種是滑面膜雙層呈同心圓排列；第三種是在滑面間夾有糖原。
5、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)隔離 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)扁池擴(kuò)張，帶有核糖體的膜突入擴(kuò)張的池內(nèi)，切面如像島狀膜性小管小泡游離在池內(nèi)。
6、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對合池 平行兩片粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)緊密靠攏，內(nèi)側(cè)面核糖體消失。也可有三片或多片，稱三合池或多合池。
ER的應(yīng)激反應(yīng)
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，即在某些情況下，鈣穩(wěn)態(tài)失衡，出現(xiàn)錯誤蛋白質(zhì)或未折疊蛋白質(zhì)過度堆積、固醇和脂質(zhì)等水平失調(diào)而啟動的應(yīng)激機(jī)制，從而影響特定基因表達(dá)。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能持續(xù)紊亂，那么細(xì)胞就會最終啟動凋亡程序。ER的應(yīng)激反應(yīng)簡稱ERS，大題可以分為未折疊蛋白應(yīng)答反應(yīng)（UPR）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)（EOR）、膽固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)（SREBP）三種。
未折疊蛋白應(yīng)答
哺乳動物細(xì)胞內(nèi)有3種ER跨膜蛋白，它們分別是需要肌醇酶1（IRE1）、PKR類似的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PEKR）、活性轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6），它們在URP途徑中共同協(xié)作完成反應(yīng)過程。它們在正常條件下均與調(diào)控蛋白Bip/GRP78（以下以Bip舉例）形成穩(wěn)定復(fù)合物，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)異常過度堆積后，它們與Bip解離，引發(fā)3條不同的途徑執(zhí)行UPR。
第一條途徑最先發(fā)現(xiàn)于酵母菌當(dāng)中，IRE1為跨膜蛋白，膜外與Bip結(jié)合，膜內(nèi)含有可以切割Hac1mRNA的部位（RNA內(nèi)切酶活性）。過度蛋白質(zhì)堆積的時候，Bip與IRE1分離與堆積的蛋白質(zhì)結(jié)合，同時IRE1趨向于二聚體（二聚化）并交叉磷酸化，即兩個單體各帶有一個Pi分子。接著IRE1將Hac1mRNA的內(nèi)含子切下，留下并連接外顯子，外顯子連接組成新的mRNA，進(jìn)一步翻譯形成轉(zhuǎn)錄因子Hac1，該因子進(jìn)入核內(nèi)激活編碼ER分子伴侶的基因，新合成的ER分子伴侶協(xié)助蛋白質(zhì)折疊，緩解危機(jī)。
第二條途徑是PERK和IRE1類似地進(jìn)行二聚化和交叉磷酸化，Bip與其解離。同時PERK使得翻譯起始因子eIF2α發(fā)生磷酸化，使得后者不能完成GTP和GDP之間的交換作用，暫緩蛋白質(zhì)的合成，對應(yīng)激反應(yīng)起到幫助作用。另外有研究表明此行為還會激活JNK，P38信號途徑，通過轉(zhuǎn)錄因子如ATF4誘導(dǎo)相關(guān)基因上調(diào)。
第三條途徑通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白ATF6完成的，它原本與 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜共價結(jié)合，應(yīng)激反應(yīng)時先轉(zhuǎn)入高爾基體，被S1P和S2P蛋白酶裂解激活，激活后的ATF6進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激活編碼Bip/GRP78和XBP-1等基因，產(chǎn)生相應(yīng)的mRNA進(jìn)而進(jìn)行調(diào)控。
反應(yīng)
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負(fù)荷反應(yīng)（EOR）
細(xì)胞除了用UPR應(yīng)對錯誤蛋白過度堆積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，還會啟動其他機(jī)制來應(yīng)對緊急情況，比如激活細(xì)胞核因子NF-kB來引發(fā)EOR反應(yīng)，最終產(chǎn)生對前炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而激活細(xì)胞存活、凋亡、細(xì)胞炎癥反應(yīng)和細(xì)胞分化等相關(guān)信號途徑。
膽固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)（SREBP）
該反應(yīng)主要涉及三種蛋白：固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白（SREBP）、insig-1(2)和SCAP。當(dāng)膽固醇水平過高時，insig-1(2)和SCAP-SREBP復(fù)合物結(jié)合，將后者錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，抑制膽固醇的合成。當(dāng)膽固醇水平降低時，SCAP-SREBP復(fù)合物被釋放到高爾基體上，SREBP在兩個位點(diǎn)被S1P和S2P蛋白酶切割，從而使SREBP的N端結(jié)構(gòu)域bHLH得以釋放，釋放后的它稱作核-SREBP，成為活性因子，進(jìn)入核內(nèi)調(diào)控靶基因。
細(xì)胞凋亡程序
在應(yīng)激反應(yīng)依然無法調(diào)節(jié)，持續(xù)的不平衡狀態(tài)出現(xiàn)后，細(xì)胞會啟動凋亡程序。一般認(rèn)為細(xì)胞凋亡程序是和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起的，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的另一重要功能是儲存鈣離子。在ERS反應(yīng)的某些信號刺激下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3R通道開放，致使大量鈣離子外流，高水平的鈣離子與需鈣蛋白酶結(jié)合導(dǎo)致calpain酶原大小亞基水解而被活化，活化的calpain可以裂解多種蛋白質(zhì)底物，比如裂解vinculin而破壞細(xì)胞骨架穩(wěn)定性，使細(xì)胞凋亡，還可以剪切Bcl-xL使其由抗凋亡變?yōu)榇俚蛲?。活化的calpain還可以轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在幾個切割位點(diǎn)切割caspase-12酶原，使其活化，作為細(xì)胞凋亡的重要水解酶而發(fā)揮作用。
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