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HLA
人類(lèi)白細(xì)胞抗原
HLA(human leukocyte antigen ，人類(lèi)白細(xì)胞抗原)系統(tǒng)是目前所知人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)。自1958年發(fā)現(xiàn)(Jean Dausset)第一個(gè)HLA抗原，到20世紀(jì)70年代，HLA便成為免疫遺傳學(xué)、免疫生物學(xué)和生物化學(xué)等學(xué)科的一個(gè)重要新興研究領(lǐng)域?，F(xiàn)在，已基本弄清其系統(tǒng)的組成、結(jié)構(gòu)和功能，闡明了其理化性質(zhì)和生物學(xué)作用。這些研究成果不僅具有重要的理論意義，而且具有巨大的生物醫(yī)學(xué)價(jià)值。
基本信息
| 中文名 | 人類(lèi)淋巴細(xì)胞抗原 |
| 外文名 | human lymphocyte antigen |
| 符號(hào) | HLA |
| 發(fā)現(xiàn)時(shí)間 | 1958年 |
| 發(fā)現(xiàn)者 | Jean Dausset |
| 本質(zhì) | 糖蛋白 |
| 類(lèi)型 | 多態(tài)系統(tǒng) |
| 所屬學(xué)科 | 免疫遺傳學(xué)、免疫生物學(xué) |
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本質(zhì)及結(jié)構(gòu)
HLA是具有高度多態(tài)性的同種異體抗原，其化學(xué)本質(zhì)為一類(lèi)糖蛋白，由一條α重鏈（被糖基化的）和一條β輕鏈非共價(jià)結(jié)合而成。其肽鏈的氨基端向外（約占整個(gè)分子的3/4），羧基端穿入細(xì)胞質(zhì)，中間疏水部分在胞膜中。HLA按其分布和功能分為Ⅰ類(lèi)抗原和Ⅱ類(lèi)抗原。
遺傳控制
HLAⅠ類(lèi)抗原的特異性取決于α重鏈，由HLA-A、B、C位點(diǎn)編碼；其β輕鏈?zhǔn)铅?-微球蛋白，編碼基因在第15染色體。HLAⅡ類(lèi)抗原受控于HLA-D區(qū)（包含5個(gè)亞區(qū)），由其中的A基因和B基因分別為α重鏈和β輕鏈編碼，抗原多態(tài)性取決于β輕鏈。以上各基因（名稱(chēng)為WHO命名委員會(huì)1975年修訂）均系多態(tài)性位點(diǎn)（復(fù)等位），且共顯性。如果把MHC作為一個(gè)整體來(lái)看待，其多態(tài)性則更為突出。保守地估計(jì)，至少存在1300個(gè)不同的單體型，相應(yīng)地約有17×10的七次方個(gè)基因型。這就是除同卵雙生子以外幾乎無(wú)HLA相同者的遺傳基礎(chǔ)，從而HLA可視作個(gè)體的“身份證”。
生物學(xué)功能
靶功能
HLAⅠ類(lèi)抗原分布于所有有核細(xì)胞。其抗原特異性在于肽鏈抗原決定簇的特定氨基酸順序。這些抗原可被外來(lái)物質(zhì)例如某種病毒或化學(xué)物質(zhì)加以改變，當(dāng)這些基因產(chǎn)物被改變之后，便成為自身免疫原，成為免疫排除的靶子。可見(jiàn)，靶功能的實(shí)質(zhì)在于“識(shí)別自我”，以保證機(jī)體的完整性。因此，分布于所有細(xì)胞及其多態(tài)性這一特點(diǎn)十分重要。
識(shí)別功能
HLA的識(shí)別功能實(shí)指在免疫反應(yīng)中特有的協(xié)同作用。抗體在B細(xì)胞生成，但在多數(shù)情況下，需要巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與。其過(guò)程是：抗原經(jīng)巨噬細(xì)胞處理后，抗原信息傳遞給T輔助細(xì)胞，后者再將信息傳給B細(xì)胞，使B細(xì)胞進(jìn)而分化生成專(zhuān)一抗體。在這個(gè)過(guò)程中，T輔助細(xì)胞不僅識(shí)別致敏巨噬細(xì)胞上的抗原，同時(shí)也要識(shí)別巨噬細(xì)胞是否與其本身的Ⅱ類(lèi)抗原相一致。就是說(shuō)，只有巨噬細(xì)胞的單體型和T輔助細(xì)胞的單體型相一致時(shí)，T輔助細(xì)胞才被激活，從而使免疫反應(yīng)在嚴(yán)密的遺傳控制下進(jìn)行。
處理與加工
調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答
*在TCR特異性識(shí)別APC所提呈的抗原肽過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分*子，才能產(chǎn)生T細(xì)胞激活的信號(hào)
*調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱
醫(yī)學(xué)價(jià)值
與器官移植
HLA的研究原先是在器官移植研究推動(dòng)下開(kāi)展起來(lái)的。
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作為某些疾病的遺傳標(biāo)志
1972年Russel第一個(gè)報(bào)告銀屑?。ㄅＦぐ_）患者攜帶HLA-B13或HLA-B17。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)大量其它疾病與特定的HLA相關(guān)，其中，HLA-B27抗原見(jiàn)于大約90%的強(qiáng)直性脊椎炎病人，以至使HLA分型具有了診斷價(jià)值，甚至，能較早地證實(shí)疾病亞型之間的臨床區(qū)別，例如，尋常銀屑病與HLA相關(guān)，而膿皰性銀屑病則不然；青少年性胰島素依賴(lài)型糖尿病與HLA-B8、HLA-Bw15和HLA-B18相關(guān)，而晚期發(fā)作型糖尿病并無(wú)這種相關(guān)。因此，特定類(lèi)型的HLA便成為某些疾病的遺傳標(biāo)志。例如，常染色體隱性遺傳的腎上腺皮質(zhì)增生癥是由于21-羥化酶缺乏。應(yīng)用HLA抗原多態(tài)性作群體關(guān)聯(lián)分析和家系連鎖分析，發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)羥化酶位點(diǎn)（21-OHA和21-OHB）與HLA-B、DR緊密連鎖。依此，可用HLA作出產(chǎn)前診斷。在優(yōu)生學(xué)中，可以根據(jù)現(xiàn)有資料，對(duì)某些疾病推算出孩子患病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率。另一方面，關(guān)于HLA與長(zhǎng)壽的關(guān)系，亦形成一個(gè)研究熱點(diǎn)。
與法醫(yī)
HLA因其高度多態(tài)性而成為最能代表個(gè)體特異性并伴隨個(gè)體終身的穩(wěn)定的遺傳標(biāo)志，在無(wú)關(guān)個(gè)體之間HLA型別完全相同的幾率級(jí)低。法醫(yī)學(xué)通過(guò)HLA基因型或表型檢測(cè)進(jìn)行個(gè)體識(shí)別以“驗(yàn)明正身”，同時(shí)因其單倍型遺傳特征，也是親子鑒定的重要手段。
HLA 高分辨型技術(shù)
隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，像白血病、地中海貧血等能用最新的基因技術(shù)進(jìn)行分型檢測(cè)，再尋找合適的供體進(jìn)行移植治療。目前通過(guò)HLA高分辨分型的外周血干細(xì)胞移植技術(shù)能大大提高配型效果，使患者的康復(fù)更快，更有保證。
骨髓與器官移植是治療白血病、癌癥等人類(lèi)重大疾病的有效手段，而在移植過(guò)程中人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA），是決定移植排斥反應(yīng)高低的重要因素。在進(jìn)行骨髓和其它器官移植時(shí)，供者和受者之間人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）相容程度越高，排斥反應(yīng)的發(fā)生率就越低，移植成功率和移植器官長(zhǎng)期存活率就越高；反之，就越容易發(fā)生排斥反應(yīng)。雖然直系親屬間HLA完全匹配的概率較高，但是由于中國(guó)白血病患者多為獨(dú)生子女，在骨髓庫(kù)中尋找與患者HLA完全匹配的志愿者，成為發(fā)現(xiàn)供者的主要途徑。
目前中國(guó)骨髓庫(kù)中的HLA分型數(shù)據(jù)多數(shù)是低分辨的，并不能確保供者和患者的HLA真正匹配，患者往往需要和多個(gè)低分辨匹配的志愿者進(jìn)行高分辨復(fù)核才能找到真正合適的供者。有的患者與數(shù)十個(gè)低分辨匹配的志愿者進(jìn)行復(fù)核后，發(fā)現(xiàn)他們均不是合適的供者，甚至有的患者只能在HLA部分匹配的情況下就進(jìn)行骨髓移植，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的排斥反應(yīng)，需要服用大量藥物來(lái)維持生命。此外，高分辨率配型費(fèi)用昂貴，如果捐髓者本人是中華骨髓庫(kù)的注冊(cè)志愿者，捐者和患者一次高配的費(fèi)用是7200元（每人3600元），如果捐者不是注冊(cè)志愿者，費(fèi)用則是10000元（每人5000元），如此高的檢測(cè)費(fèi)用患者通常難以承受。因此，必須盡快實(shí)現(xiàn)“高分入庫(kù)”，從根本上降低檢測(cè)費(fèi)用，提高HLA配型效率。
為改變目前落后的HLA匹配手段，通過(guò)高分辨分型的外周血干細(xì)胞移植技術(shù)能大大提高配型效果，使患者的康復(fù)更快，更有保證。該方法應(yīng)用新一代的測(cè)序技術(shù)，只需通過(guò)一次實(shí)驗(yàn)就能夠讀取數(shù)千份樣本的HLA序列數(shù)據(jù)，并一次性達(dá)到HLA分型的最高分辨率，同時(shí)還可發(fā)現(xiàn)新的等位基因。在檢測(cè)通量、數(shù)據(jù)質(zhì)量、成本控制等方面都有質(zhì)的飛躍。應(yīng)用這種新技術(shù)進(jìn)行高分辨配型，成本不到傳統(tǒng)技術(shù)的一半，但真正做到了“低分價(jià)格，高分?jǐn)?shù)據(jù)”，能避免多次配型給患者造成的額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也為治療爭(zhēng)取寶貴的時(shí)間。
最新HLA高分辨分型技術(shù)，使建立高分辨HLA數(shù)據(jù)庫(kù)成為可能，不僅有利于快速準(zhǔn)確地找到合適供者，大大地提高骨髓庫(kù)的使用率，使其更好的服務(wù)于患者，而且可以為HLA的科學(xué)研究與技術(shù)創(chuàng)新提供基礎(chǔ)性的數(shù)據(jù)支持。
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