人表皮生長因子受體-2（20世紀發(fā)現(xiàn)的乳腺癌基因之一）

簡介

人表皮生長因子受體-2（HER2）是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一，于20世紀80年代分別由三個研究小組獨立發(fā)現(xiàn)。HER2基因的過表達不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關外，還是一個重要的臨床治療監(jiān)測及預后指標，并且是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個重要靶點。血清HER2與組織學HER2、乳腺癌患者的腫瘤負荷、淋巴結狀況均有一定關聯(lián)，并可能對化療或內分泌治療療效產(chǎn)生一定影響，可能是一個獨立的預后因素。

生物學特征

HER2也稱為c-erB2，由922個腺嘌呤、1,382個胞嘧啶、1,346個鳥嘌呤和880個胸腺嘧啶組成。人類該基因定位于染色體17q12，屬于原癌基因。其編碼產(chǎn)物HER2蛋白為185kD的跨膜精蛋白，簡稱p185，由1255個氨基酸組成，720—987位屬于酪氨酸激酶區(qū)。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，屬于EGFR家族成員之一。蛋白由胞外的配體結合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內的蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成，由于尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結合的配體，HER2蛋白主要通過與家族中其他成員包括EGFR(HERl/erbBI)、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成異二聚體而與各自的配體結合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強于其它異二聚體。當與配體結合后，主要通過引起受體二聚化及胞漿內酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。 HER2蛋白介導的信號轉導途徑主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑，磷脂酰肌醇3羥基激酶(P13K)/Akt途徑，信號轉導及轉錄激活(STAT)途徑和PLC通路等。

臨床意義

HER2癌基因的致瘤機制是抑制凋亡，促進增殖；增加腫瘤細胞的侵襲力；促進腫瘤血管新生和淋巴管新生。

（一）腫瘤中HER2的過度表達

HER2蛋白通常只在胎兒時期表達，成年以后只在極少數(shù)組織內低水平表達。然而有研究表明30%以上的人類腫瘤中存在HER2基因的擴增/過度表達（如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等）；其中20%－30%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌有HER2基因的擴增/過度表達。

研究證實：HER2的過度表達與腫瘤的發(fā)生和侵襲有關，可提高轉移的危險；轉染的細胞和動物模型證實，其可改變腫瘤對激素和化療藥物的敏感性。

（二）HER2的基因擴增

HER2基因擴增是影響乳腺癌生長與轉移的最重要的因素之一。在大約30%的乳腺癌中可出現(xiàn)HER2基因過度表達，并與患者預后較差相關。HER2過度表達的乳腺癌患者病情進展迅速，化療緩解期短，內分泌治療效果差，無病生存和總生存率低。HER2的含量可作為一個獨立的強有力的預后指標，尤其對那些腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者它甚至比常用的一些腫瘤指標更有說服力。HER2擴增陽性的乳腺癌具有一些特殊的生物學和臨床特征，例如組織學分級更差、低ER、PR水平、更多的非整倍體、更傾向于轉移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內臟、內分泌治療無效、腫瘤的增殖指數(shù)更高、對阿霉素敏感等。

把 HER2基因擴增狀態(tài)作為乳腺癌藥物治療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、 5-氟尿嘧啶和赫賽汀)的主要參考指標。由于只有HER2過度表達和基因擴增的乳腺癌患者用赫賽汀治療才有效，因此正確檢測和評定乳腺癌的 HER2基因擴增狀態(tài)至關重要。FDA批準了赫賽汀和拉帕替尼兩種針對HER2擴增的腫瘤的靶向藥物。赫賽汀主要通過阻斷HER2/Src相互作用、引起HER2受體下調和促進抗體介導的細胞毒作用而達到治療腫瘤的目的。HER2基因擴增陽性的轉移性乳腺癌中，25%的患者單藥治療有效，并且與其他化療藥聯(lián)合應用具有協(xié)同作用，與阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇聯(lián)合應用可顯著延長患者無病生存期和總生存期。在ER和HER2均陽性的患者中，赫賽汀和激素聯(lián)合治療有效。

實驗室檢測

HER2的組織學檢測

^[1]最近Shi Y 等又推出了一種檢測組織和細胞系HER2表達的方法，但其應用價值有待進一步研究。IHC是乳腺癌患者檢測HER2表達初篩最常使用的方法。用IHC的EnVision法檢測，并根據(jù)HER2蛋白表達的強度進行評分( 0 、1+、2+、3+，2+和3+視為陽性)，根據(jù)結果對患者采用不同的治療方案。利用IHC染色結果判斷HER2蛋白過表達最重要的是染色方法的標準化和結果的判斷。FISH是一種分子細胞遺傳學技術，通過熒光標記的DNA探針與細胞核內的DNA靶序列雜交，在熒光顯微鏡下，于細胞和(或)組織原位觀察并分析細胞核內雜交于 DNA靶序列的多種彩色探針信號，獲得細胞內多條染色體（或染色體片段）或多種基因狀態(tài)的信息。CISH使用地高辛標記的探針，在甲醛固定石蠟包埋組織的切片上進行雜交反應，再用鼠抗地高辛抗體和辣根過氧化物酶-抗鼠抗體進行免疫結合，DAB染色后用普通顯微鏡亮視野下觀察HER2基因信號。相關研究顯示，乳腺癌CISH與FISH檢測結果的符合率達90%以上。FISH和IHC檢測結果的符合率較高。

由于這三種方法都屬于形態(tài)學檢測，受主觀的影響很大，并且該項目檢測是為了刪選對身體有一定毒害作用并且昂貴的藥物適宜人群，因此2007年美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國病理學會（CAP）推薦了HER2檢測的標準規(guī)程，以期能夠降低誤差的發(fā)生。HER2檢測所用的組織主要來自固定在福爾馬林緩沖液或石蠟中的腫瘤組織。IHC與FISH的檢測結果有較好的一致性，但IHC結果為(++)樣本與FISH結果差異較大。因此IHC是初步篩查的首選方法，而由于FISH法檢測乳腺癌HER2/neu基因敏感性及穩(wěn)定性較高，可作為最終確診HER2基因狀態(tài)的方法。ASCO/CAP也推薦乳腺癌標本一般先經(jīng)IHC檢測。IHC 3+者可提供臨床醫(yī)師報告，建議患者接受赫賽汀等藥物治療(但依然有少數(shù)IHC 3+者FISH檢測HER2基因無擴增)；IHC 2+者須進一步應用FISH和CISH進行HER基因擴增檢測。

HER2的血清學檢測

由于組織學檢測需取得病理標本，對未取得癌組織病理的患者就無法判斷其HER2狀態(tài)，并且也難以多次檢測。血清學檢測具有方便、可重復測量、定量、客觀以及可以實時檢測等特點，不失為組織學檢測的一種補充。

細胞表面HER2蛋白胞外段會受蛋白酶裂解脫落進入血液循環(huán)，循環(huán)中有HER-2蛋白的胞外段的存在為血清學檢測HER2提供了可能。檢測血清HER2的方法有：酶聯(lián)免疫分析（EIA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、化學發(fā)光免疫分析法等。近期發(fā)現(xiàn)的NIDS快速反應法則有待進一步研究。

近來研究表明，血清學與組織學HER2的檢測結果一致性較好，約有20%-30%乳腺癌患者血清中可溶性HER2蛋白水平升高。血清HER2可作為反映腫瘤生長、復發(fā)或者轉移的檢測指標。高血清HER2水平提示腫瘤的高侵襲性，與臨床分期、病情進展、無瘤生存期和總生存期有關，并能監(jiān)測化療藥的治療效果，是重要的預后因素。

通過檢測血清中HER2的水平，有助于診斷、預測患者組織HER2的狀態(tài)，在接受化療的晚期乳腺癌患者中監(jiān)測血清HER2含量有助于預測療效、無病生存期和總生存期。在指導靶向藥物應用方面，血清HER2的檢測也可以作為組織學檢測的一個補充，并可能使靶向治療的適應人群得以放寬。血清HER2的檢測也可以作為重要的預后因素，可在乳腺癌隨訪監(jiān)測、療效觀察尤其是靶向治療后的療效觀察中發(fā)揮其獨到的作用。

綜上所述，HER2與乳腺癌的關系涉及到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷與鑒別診斷、治療和預后評價等方面，目的研究取得一定進展，使乳腺癌的診治上了一個新臺階。